膜性肾病诊治中国专家共识（2025版）

膜性肾病诊治中国专家共识（2025版）膜性肾病（MembranousNephropathy,MN）是导致成人肾病综合征的常见病因之一，其病理特征为肾小球毛细血管襻上皮侧免疫复合物沉积。近年来，随着对MN发病机制认识的深入，特别是针对足细胞靶抗原（如PLA2R、THSD7A等）的发现，诊治策略发生了革命性变化。为进一步规范我国膜性肾病的临床实践，提高诊疗水平，改善患者预后，特制定本共识。本共识旨在结合最新的循证医学证据与我国临床实际情况，为肾脏病专业医师提供具有指导意义的recommendations。一、病因与发病机制膜性肾病根据病因可分为特发性膜性肾病（IMN）和继发性膜性肾病（SMN）。IMN约占成人MN的75%-80%，是一种器官特异性的自身免疫性疾病。其核心发病机制在于自身抗体与足细胞表面的抗原结合，形成原位免疫复合物，进而激活补体系统，形成C5b-9膜攻击复合物，导致足细胞损伤、蛋白尿产生及肾小球基底膜（GBM）改变。1.主要靶抗原近年来，多种足细胞靶抗原被相继发现，极大地推动了MN的精准诊断。M型磷脂酶A2受体（PLA2R）：是IMN最主要的抗原，约70%-80%的IMN患者血清中可检测到抗PLA2R抗体。该抗体滴度与疾病活动度、蛋白尿水平及治疗效果密切相关，是目前指导临床诊疗最重要的生物标志物。1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）：约占IMN患者的1%-5%，部分患者合并恶性肿瘤，需警惕肿瘤筛查。其他新型抗原：包括NELL-1（主要见于东亚人群，且常与恶性肿瘤相关）、EXT1/EXT2、Semaphorin3B、Nephronectin等。对于抗PLA2R和抗THSD7A阴性的MN患者，应考虑到这些新型抗原的可能性。继发性膜性肾病相关抗原：如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋体、药物（如金制剂、青霉胺）等引起的抗原改变。2.补体激活途径经典途径和凝集素途径均参与MN的发病。C5b-9（膜攻击复合物）沉积于足细胞上，引起氧化应激、细胞骨架重排及细胞凋亡，导致足突融合和GBM损伤，最终形成特征性的“钉突”结构。二、病理诊断与分型肾穿刺活检病理检查是诊断MN的金标准。1.光镜（LM）早期可见肾小球基底膜空泡变性，钉突形成。Masson染色可见上皮侧嗜复红物沉积。根据肾小球基底膜增厚的程度，病理分期可分为I-IV期：I期：GBM无明显增厚，仅见空泡变性。II期：GBM呈钉突状改变，钉突间有沉积物。III期：沉积物被GBM包裹，呈链环状，GBM明显增厚。IV期：沉积物逐渐吸收，GBM增厚、玻璃样变。需注意，上述分期在同一患者肾组织中可同时存在，且并不完全代表疾病的活动性或慢性化程度。2.免疫荧光（IF）可见IgG和C3呈颗粒状沿肾小球毛细血管襻壁沉积。IgG亚型分析有助于鉴别特发性与继发性MN。IMN：以IgG4和C1q沉积为主，IgG1阳性率也较高。SMN（如狼疮性肾炎V型）：常表现为IgG1、IgG2、IgG3多克隆沉积，且伴“满堂亮”现象。3.电镜（EM）是诊断MN最敏感的方法。可见上皮侧电子致密物沉积，足细胞足突广泛融合。通过免疫电镜检测PLA2R抗原，可进一步提高诊断的特异性，特别是在血清学阴性而临床高度怀疑IMN的病例中。4.病理报告规范化要求病理报告应包含：病理类型（MN）、病理分期、IgG亚型（如条件允许）、免疫荧光强度、有无小管间质及血管病变，以及特殊染色结果。建议常规开展PLA2R免疫荧光染色。三、临床表现与评估MN可发生于任何年龄，高峰年龄段为40-60岁，男性多于女性。1.临床症状肾病综合征：约50%-60%的患者表现为大量蛋白尿（>3.5g/24h）、低白蛋白血症（<30g/L）、水肿和高脂血症。无症状蛋白尿：部分患者仅表现为非肾病综合征范围的蛋白尿。镜下血尿：约30%-40%的患者伴有镜下血尿，肉眼血尿罕见。肾功能损害：起病时肾功能多正常或轻度受损，约10%-30%的患者在未治疗或治疗无效的情况下可进展至终末期肾病（ESRD）。2.实验室检查尿液检查：24小时尿蛋白定量、尿蛋白/肌酐比值（UPCR）、尿沉渣镜检。血液检查：血清白蛋白、肾功能（Scr、eGFR）、血脂、免疫指标（抗PLA2R抗体、抗THSD7A抗体、ANA、dsDNA、补体C3/C4）、感染筛查（乙肝、丙肝、梅毒、HIV）。凝血功能：MN患者常处于高凝状态，D-二聚体、纤维蛋白原可能升高。四、继发性膜性肾病的筛查在诊断IMN之前，必须严格排除继发性病因。筛查内容应根据患者年龄、临床症状及体征个体化制定。继发性病因推荐筛查项目备注自身免疫性疾病ANA、dsDNA、抗Sm抗体、补体C3/C4、ANCA系统性红斑狼疮（LN-V型）、类风湿关节炎等感染乙肝两对半、HBV-DNA；丙肝抗体、HCV-RNA；梅毒螺旋体特异性抗体；HIV抗体乙肝在我国是常见病因恶性肿瘤肿瘤标志物、胸部CT、腹部B超或CT、胃肠镜（针对高危人群）、妇科检查（女性）特别是抗THSD7A或NELL-1阳性者，以及老年、吸烟患者药物及毒物详细的用药史（金制剂、青霉胺、NSAIDs等）、重金属接触史停用可疑药物后病情可缓解五、风险评估与治疗时机并非所有MN患者都需要立即接受免疫抑制治疗。风险评估是决定治疗时机的关键。1.风险分层基于蛋白尿水平、肾功能状态及血清白蛋白水平，将患者分为低、中、高风险。低风险：尿蛋白<4g/24h且肾功能正常，血清白蛋白>30g/L。中风险：尿蛋白4-8g/24h，或伴有轻度肾功能下降，或血清白蛋白<30g/L。高风险：持续尿蛋白>8g/24h，或肾功能Scr>133μmol/L（eGFR<60ml/min/1.73m²），或伴有严重、致死的并发症。2.治疗启动指征建议至少经过6个月的保守治疗观察期。具有以下任一情况的患者，应启动免疫抑制治疗：经过至少6个月的正规抗蛋白尿治疗（ACEI/ARB及支持治疗），尿蛋白仍持续>4g/24h，且维持在基线水平的50%以上。起病时即表现为严重的肾病综合征（尿蛋白>8g/24h，血清白蛋白<20g/L），或出现危及生命的并发症（如血栓、严重感染）。肾功能在随访期间进行性下降（eGFR下降>20%或在6个月内下降10-15ml/min/1.73m²），且排除其他急性因素（如肾前性、肾后性或药物性肾损伤）。六、治疗方案MN的治疗旨在诱导蛋白尿缓解、保护肾功能、减少并发症及提高生活质量。1.一般治疗与对症支持（基础治疗）饮食控制：限制蛋白摄入量约0.8-1.0g/(kg·d)，保证热量摄入。降压与降蛋白尿：首选ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）或ARB（血管紧张素受体拮抗剂），目标血压控制在125/75mmHg以下。如效果不佳，可联合SGLT2抑制剂（钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂），后者除降糖外，具有明确的肾脏保护及降蛋白尿作用。降脂治疗：对于血脂异常患者，推荐使用他汀类药物。抗凝治疗：MN患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险极高。对于血清白蛋白<20-25g/L、伴有严重水肿或既往有血栓史的患者，建议预防性使用华法林或低分子肝素。2.免疫抑制治疗根据风险分层及患者具体情况，选择合适的免疫抑制方案。（1）利妥昔单抗（RTX）为基础的治疗鉴于RTX良好的疗效及安全性，2025版共识将其推荐为中高风险及部分高风险MN患者的首选方案之一。适应症：抗PLA2R抗体阳性的中高风险患者、不适合使用钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）或烷化剂的患者、或作为维持缓解治疗。用法：推荐剂量为375mg/m²体表面积，每周1次，连用4周；或1g，每2周1次，连用2次。若治疗3-6个月后蛋白尿未部分缓解，可考虑重复给药。机制：通过清除CD20+B淋巴细胞，减少自身抗体产生。（2）环磷酰胺（CTX）联合糖皮质激素（改良Ponticelli方案）适用于高风险患者，尤其是肾功能快速下降者。该方案在诱导长期缓解方面具有优势。方案：第1、3、5个月使用甲泼尼龙（MP）静脉冲击（0.5-1.0g/d，连用3天），随后口服泼尼松（0.5mg/kg/d，27天）；第2、4、6个月使用口服CTX（2mg/kg/d）。疗程共6个月。注意事项：需密切关注CTX的性腺毒性、骨髓抑制及出血性膀胱炎等副作用。累计CTX剂量不宜超过15-20g。（3）钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）包括环孢素A和他克莫司（FK506）。适用于中风险患者，或作为RTX无效后的替代治疗。用法：环孢素A3-5mg/(kg·d)，分两次口服，维持血药谷浓度125-175ng/ml；他克莫司0.05-0.075mg/(kg·d)，分两次口服，维持血药谷浓度5-8ng/ml。疗程：起效后（通常3-6个月）需小剂量维持治疗至少6-12个月，缓慢减量，以防复发。局限性：CNI的主要副作用为肾毒性（长期使用可能导致肾间质纤维化）及牙龈增生、多毛等（环孢素）。建议联合小剂量激素（泼尼松0.15-0.3mg/kg/d）。（4）其他免疫抑制剂吗替麦考酚酯（MMF）：疗效逊于上述方案，通常作为二线或三线治疗，用于不能耐受上述药物的患者。环磷酰胺替代方案：针对部分特殊人群，也可使用苯丁酸氮芥（现已少用）。3.中医药治疗中医药在MN的治疗中具有一定的辅助作用。雷公藤多苷作为具有免疫抑制作用的中药制剂，在临床应用广泛，尤其适用于蛋白尿较轻的患者或联合西药使用以减少副作用。建议在中医肾病专科医师指导下使用，注意监测肝肾功能及生殖毒性。七、治疗反应评估与预后1.疗效评估标准完全缓解（CR）：24小时尿蛋白定量<0.3g/24h，血清白蛋白>35g/L，肾功能正常。部分缓解（PR）：24小时尿蛋白定量<3.5g/24h且较基线下降>50%，血清白蛋白>30g/L或较基线升高>30g/L，肾功能稳定。未缓解（NR）：未达到PR标准。复发：达到缓解后，再次出现尿蛋白>3.5g/24h，且较最低值增加>1g/24h。2.预后相关因素抗PLA2R抗体滴度：治疗后抗体转阴通常预示着蛋白尿随后缓解；抗体持续高滴度提示治疗反应差或易复发。蛋白尿缓解程度及时间：治疗后6-12个月内未能达到PR，或始终维持大量蛋白尿，是预后不良的独立危险因素。肾功能：基线肾功能受损或治疗期间Scr持续升高者，预后较差。3.随访策略治疗期间：每月监测尿蛋白、血白蛋白、Scr、抗PLA2R抗体、血常规及肝肾功能。缓解后：前6个月每1-2个月复查一次，之后每3-6个月复查一次。若出现复发迹象，应密切监测并调整治疗方案。八、特殊人群的管理1.老年患者（>65岁）老年MN患者合并症多，药物副作用风险高。治疗首选耐受性较好的RTX或CNI。避免使用高剂量CTX，需严格评估骨髓储备功能。加强对感染、骨质疏松及心血管并发症的预防。2.儿童MN儿童MN绝大多数为继发性（如乙肝病毒感染），但IMN也有报道。首先寻找继发性病因，尤其是感染。若确诊为IMN，治疗方案参照成人，但需根据体重调整药物剂量，并密切关注生长发育影响。3.妊娠与哺乳期患者备孕期间：推荐使用RAS阻滞剂控制蛋白尿，尽可能达到缓解后再怀孕。避免使用CTX和MMF。妊娠期间：可继续使用小剂量泼尼松。若病情需要，RTX在妊娠中晚期可能相对安全，但证据有限，需个体化评估。CNI（如环孢素、他克莫司）在妊娠期相对安全，可用于维持治疗。哺乳期：多数免疫抑制剂不宜哺乳。4.乙肝相关膜性肾病抗病毒治疗是关键。建议在抗病毒治疗有效控制HBV-DNA复制的基础上，谨慎使用免疫抑制剂。推荐使用无肝毒性或肝毒性较小的方案（如激素联合RTX或Leflunomide），避免使用CTX。整个治疗过程中需严密监测HBV-DNA载量及肝功能。九、并发症的防治1.血栓栓塞并发症MN患者发生肾静脉血栓（RVT）及深静脉血栓（DVT）的风险显著增加，特别是在低白蛋白血症（<20-25g/L）时。预防：推荐给予低分子肝素或华法林。预防性抗凝的时机和疗程需个体化权衡出血风险。治疗：一旦确诊血栓，应立即启动抗凝治疗，首选低分子肝素桥接华法林或直接口服抗凝药（DOACs），但需注意药物相互作用。2.感染免疫抑制治疗增加了感染风险，尤其是肺炎、尿路感染及机会性感染（如肺孢子菌肺炎）。预防：对于接受强免疫抑制治疗的患者，建议常规口服复方新诺明（TMP-SMX）预防肺孢子菌肺炎。监测：出现发热等症状时，应积极寻找感染灶，并进行病原学检查。必要时暂时减停免疫抑制剂。3.急性肾损伤（AKI）部分严重水肿患者因肾间质水肿、有效血容量不足或药物毒性可并发AKI。积极扩容、利尿，改善肾脏灌注。停用肾毒性药物。必要时行肾脏替代治疗。十、