第19节--镇痛药.ppt

1、镇痛药,analgesics天津医科大学药理教研室孟林,镇痛药(analgesics),概述阿片(opium)阿片及其阿片生物碱阿片受体的分布阿片受体的多型性麻醉性镇痛药(narcoticanalgesics)阿片生物碱类人工合成镇痛药阿片受体拮抗药,概述,疼痛疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护性反应，常伴有不愉快的情绪反应。分型：剧痛（快痛）是一种定位清楚地尖锐性疼痛钝痛（慢痛）一种定位不明，发生较慢的灼痛缓解疼痛的药物,作用于中枢神经系统的镇痛药,解热镇痛抗炎药,镇痛药（analgesics）,为一类选择性作用于中枢神经系统特定部位、能消除或减轻疼痛的药物。镇痛药分类

2、阿片生物碱类：吗啡、可待因人工合成镇痛药：哌替啶、芬太尼、美沙酮等其他包括中草药来源的镇痛药：颅通定,第一节阿片生物碱类镇痛药Opium,1.阿片及其阿片生物碱2.存在阿片受体的证明3.阿片受体在体内的分布4.阿片受体的多型性5.阿片受体的天然底物内源性阿片样物质6.阿片生物碱类镇痛药,1.阿片及其阿片生物碱,阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因等。阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。morphine,2.存在阿片受体的证明,吗啡类制剂大都生物活性强，有严格的构效关系及立体特异性

3、，在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应，并能为特异性拮抗剂纳洛酮所对抗。这些都表明体内可能存在着同阿片类物质有特异性结合的阿片受体。1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合。1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。,3.阿片受体在体内的分布,阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在。阿片受体分布的密度以纹状体最高，小脑最低。一般而言，在灵长类中阿片受体在端脑和间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含量较低。这些部位或

4、与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反射、胃液分泌等有关。,4.阿片受体的多型性,通过对整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究，现比较清楚的阿片受体的亚型有三种：（1、2）、（1、2）和（1、2、3）型。还可能存在和亚型。,阿片受体激动与效应的关系效应受体镇痛+呼吸抑制+缩瞳+止咳+戒断症状+镇静+欣快+焦虑抑制胃肠推进性蠕动+免疫抑制+注：有作用，无作用，可疑,5.阿片受体的天然底物内源性阿片样物质,脑啡肽（enkephalins）-内啡肽(endorphine)强啡肽(dynorphins)阿片受体和阿片肽共同组成了机体的抗痛系统。,镇痛机制,疼

5、痛感觉向中枢传导过程中，感觉神经末梢释放P物质，后者作用于接受神经元的相应受体而完成痛冲动向中枢的传入。内源性镇痛物质如脑啡肽由特定神经元释放后可激动感觉神经末梢上的阿片受体，抑制其释放P物质而达到镇痛作用。吗啡等外源性阿片类镇痛药通过模拟内源性阿片肽而产生镇痛作用。,吗啡镇痛作用机制演示,6.阿片生物碱类镇痛药,吗啡（morphine）,【体内过程】口服易吸收，首关效应消除强，临床上常用注射给药；约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合；肝脏代谢，部分与葡萄糖醛酸结合失活，另一部分代谢为吗啡-6-葡萄糖醛酸苷，活性强于吗啡；肾排泄,【药理作用】,中枢神经系统心血管系统平滑肌兴奋作用对免疫系统影响,中枢

6、神经系统镇痛、镇静作用显著减轻或消除各种疼痛，消除因疼痛或其它因素引起的神经紧张、焦虑、烦躁及恐惧等情绪，且不影响意识和其它感觉。镇咳作用治疗量吗啡抑制延髓咳嗽中枢而有镇咳作用。抑制呼吸治疗剂量的吗啡明显降低呼吸中枢对CO2的敏感性，也抑制桥脑呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量减小。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。其他作用兴奋支配瞳孔的副交感神经而缩瞳；兴奋延髓催吐化学感受区而致恶心和呕吐；,心血管系统吗啡扩张动脉和静脉，降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，但可产生体位性低血压。吗啡对呼吸的抑制作用致CO2积聚可使脑血管扩张、颅内压增高。,平滑肌兴奋作用,吗啡兴奋胃肠道平滑肌，提高小肠及大

7、肠平滑肌张力甚至痉挛，使推进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓，引起便秘。对支气管平滑肌作用弱同时抑制消化液的分泌,对免疫系统影响,免疫系统吗啡对机体细胞和体液免疫功能均有抑制作用，此作用主要与受体激动有关。吗啡的免疫抑制作用在停药戒断症状出现期最为明显，但长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。,【临床应用】,1镇痛吗啡用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效的疼痛，如手术后伤口痛、骨折、晚期恶性肿瘤疼痛等。对胆绞痛和肾绞痛需加用M胆碱受体阻断药如阿托品等。对心肌梗死性心前区剧痛也有效，但对神经压迫性疼痛疗效较差。,2心源性哮喘的辅助治疗,心源性哮喘系急性左心衰竭引起的肺水肿所致，需综合性治疗，包括

8、强心、利尿、扩张血管等。吗啡治疗依据：具有镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧；抑制呼吸中枢对CO2敏感性，使呼吸由浅快而变深慢；扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。,3止咳吗啡止咳作用强大，但因成瘾性强，一般不用。必要时，以可待因代替用于干咳无痰的病人。4止泻吗啡使推进性肠蠕动减弱，一般以含少量吗啡的阿片酊配成复方制剂用于严重单纯性腹泻。,【不良反应】,应用治疗剂量时，可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制及嗜睡等不良反应。连续反复应用易产生耐受和成瘾。吗啡成瘾作用非常强，成瘾后，一旦停药，会出现戒断现象，危害极大。急性中毒及解救：表现为昏迷、瞳孔极度缩小、呼吸抑制、血压下降、紫绀、尿少、体温

9、下降，最后死于呼吸麻痹。解救：人工呼吸，给氧抢救。纳洛酮对呼吸抑制效果较呼吸兴奋药明显。,2）可待因(codeine),可待因为吗啡第3位酚羟基的甲基取代物。口服生物利用度为50%，血浆蛋白结合率7%，因脂溶性高于吗啡，故更易进入中枢。本药经肝脏代谢，约10%脱甲基形成吗啡而发挥镇痛作用。其镇痛作用约为吗啡的1/101/12，但镇咳作用为吗啡的1/4，可能是可待因能与其他涉及咳嗽反射的受体结合。无明显镇静作用，欣快和成瘾性也低于吗啡，但仍属限制性应用的精神药品。临床主要用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛。,第二节人工合成镇痛药哌替啶pethidine（度冷丁）,【药理作用】药理作用与吗啡基本相同。主

10、要激动阿片受体而发挥镇痛、镇静、欣快、呼吸抑制、扩张血管和免疫抑制作用，但其效价强度仅为吗啡的1/71/10。亦能提高胃肠道平滑肌张力和减少推进性蠕动。但因作用时间短，无明显止泻和引起便秘作用；也无明显中枢性止咳作用。,【临床应用】,1疼痛可代替吗啡用于各种原因的剧烈疼痛。2心源性哮喘可代替吗啡用于心源性哮喘的辅助治疗;3麻醉前给药可解除病人对手术的紧张和恐惧，减少麻醉药用量；4.人工冬眠为氯丙嗪、异丙嗪和哌替啶的复合处方，用于需人工冬眠的患者。,【不良反应】,治疗量致眩晕、恶心、呕吐、口干、心悸、体位性低血压和免疫抑制，但很少引起便秘和尿潴留。长期反复应用也易产生耐受性和成瘾性。过量明显抑制

11、呼吸，并致震颤、肌肉抽搐和惊厥。上述中枢兴奋作用可能与其代谢物去甲哌替啶在体内蓄积有关。支气管哮喘和颅脑外伤病人禁用。,其他合成镇痛药,芬太尼美沙酮喷他佐辛曲马朵罗通定,芬太尼（fentanyl）,化学结构与哌替啶相似，主要激动受体，其效价强度约为吗啡的80倍，也产生明显欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直。临床主要用于各种原因引起的剧痛。与氟哌利多合用于神经松弛镇痛，帮助完成某些令病人痛苦的小手术或医疗检查，如烧伤换药、内窥镜检查等。与氧化亚氮或其他吸入麻醉剂合用，增强麻醉效果。禁忌证与吗啡相同。,美沙酮（methadone）,镇痛效价强度与吗啡相当，镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响

12、与吗啡相似。但欣快作用不如吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻。临床除用于各种原因剧痛外，亦用于吗啡和海洛因的脱毒治疗。,喷他佐辛（pentazocine）,为受体激动剂和受体部分激动剂。镇痛作用较吗啡弱，呼吸抑制作用为吗啡的1/2。无明显欣快和成瘾，但对吗啡成瘾者本药有催瘾作用。不良反应：大剂量致烦躁、焦虑、幻觉等精神症状。对心血管系统的影响为升高血压、加快心率。临床主要用于慢性疼痛病人，为非限制性镇痛药。,其他药物：,罗通定（rotundine）有镇静、安定、镇痛和中枢性肌肉松弛作用。其作用机制与阿片受体无关，也无明显成瘾性。罗通定阻断脑内多巴胺受体，亦增加与痛觉有关的特定脑区脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表达，促进脑啡肽和内啡肽的释放。由此产生明显镇静、催眠、安定和镇痛作用