第18篇-肝生物化学.ppt

1、第十八章肝胆生化,主要内容,第一节肝脏的形态结构与化学组成第二节肝脏在物质代谢中的作用第三节生物转化第四节胆汁酸代谢第五节胆色素代谢第六节药物代谢第七节肝功能检查的意义,肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官肝在脂类代谢中占据中心地位肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝参与多种维生素和辅酶的代谢肝参与多种激素的灭活,第二节肝脏在物质代谢中的作用,第三节生物转化,生物转化（biotransformation）的概念机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化。非营养物质是指既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源的物质。,肝脏是生物

2、转化的主要器官肾、肺、胃肠道和皮肤具有一定生物转化功能,生物转化解毒作用,黄曲霉素B1本身没有毒性，但经生物转化作用后转变为2,3-环氧黄曲霉素，后者为强致癌物质。,一、生物转化的类型,生物转化作用可分为两个阶段进行，即所谓的第一相反应和第二相反应。有些物质仅经过第一相反应或第二相反应即可顺利排出体外；而有些物质需经过第一相反应后，再经历第二相反应，才能最终排出体外。（一）第一相反应：经过氧化、还原、水解等反应后，对非营养物质的结构进行改造，使其有利于排出体外。,1、氧化反应,苯胺,对氨基苯酚,2、还原反应,3、水解反应,（二）第二相反应,含有羟基、羧基或氨基的非营养物质均可与葡萄糖醛酸、硫酸

3、、谷胱甘肽、甘氨酸等发生结合反应，或进行酰基化、甲基化等反应，增加了非营养物质的水溶性，有利于排出体外。,通过与内源性极性分子共价结合，可以增加非营养物质的溶解度，有利于排出体外。,1、与葡萄糖醛酸（UDPGA）的结合反应,2、与硫酸的结合反应硫酸供体3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸(PAPS)催化酶硫酸转移酶(sulfatetransferase),3、甘氨酸结合反应结合对象：含羧基化合物,4、与谷胱甘肽（GSH）的结合反应,第二相反应,5、甲基化反应甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),6、乙酰化反应主要转化对象：芳香胺类催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase),N-乙酰磺胺的

4、溶解度较磺胺低，故第二相反应反而降低了磺胺类药物的溶解度，增加了磺胺类药物肾结石的风险。,二、生物转化的特点,1、转化反应的连续性：一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物2、反应类型的多样性：同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应3、解毒与致毒的双重性：一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）,三、生物转化的影响因素,第四节胆汁酸的代谢,胆汁的化学成分胆汁酸盐（含量最高）胆固醇胆色素多种酶类药物、毒物等等,两种胆汁的百分组成,1、胆汁酸的种类依据胆汁酸的化学结构分类游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸的原型结合胆汁酸：游离胆汁酸

5、与甘氨酸、牛磺酸等缩合为相应的胆汁酸，如甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸,依据胆汁酸的来源分类初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其相应的结合胆汁酸次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道细菌作用下脱去7a-OH生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸及其相应的结合胆汁酸,几种胆汁酸的结构式,游离胆汁酸,胆酸（初级胆汁酸）,脱氧胆酸（次级胆汁酸）,游离胆汁酸,鹅脱氧胆酸（初级胆汁酸）,石胆酸（次级胆汁酸）,结合胆汁酸,牛磺胆酸（初级胆汁酸）,甘氨脱氧胆酸（次级胆汁酸）,2.胆汁酸的功能,甘氨胆酸,疏水侧,亲水侧,促进脂类物质的消化吸收,维持胆汁中胆固醇的溶

6、解状态以抑制胆固醇析出胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇不易结晶沉淀而随胆汁排泄胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值101）是胆固醇的重要排泄形式人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外具有利胆作用,3、胆汁酸代谢及肠肝循环胆汁酸的循环再利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸，并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环。4、胆汁酸代谢调节,胆汁酸的肝肠循环,第五节胆色素的代谢,胆色素（bilepigment）是体内铁卟啉类

7、化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素（biliverdin）、胆红素（bilirubin）、胆素原（bilinogen）和胆素（bilin）等。胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。,胆红素的空间结构,胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质,易自由透过细胞膜进入血液。,一、胆红素的正常代谢衰老红细胞破裂生成1、游离胆红素的生成体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。,胆红素生成的基本过程,2、游离胆红素的转运运输的形式：胆红素-清蛋白复合体运输的意义

8、:增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力限制了胆红素自由通透各种细胞膜，避免了胆红素对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等,3、游离胆红素在肝细胞内的代谢（结合胆红素）结合胆红素的生成场所：肝脏滑面内质网,UDPGA转移酶,葡萄糖醛酸二酯的结构,游离胆红素与结合胆红素性质比较,结合胆红素的排泄结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。,4、胆红素在肝外的代谢,胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素,尿胆素原大

9、部分继续还原为粪胆素原，接转为粪胆素。少部分进入胆素原的肠肝循环。,胆素原的肝肠循环肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环（bilinogenentero-hepaticcirculation）。,胆素原肠肝循环的过程,二、胆红素的异常代谢,高胆红素血症及黄疸1.正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多，高胆红素血症。胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸。,2.黄疸的病理原因溶血性黄疸：又称为肝前性黄疸，是由于红细胞大量