药品生产与过程控制

1、.药品生产和过程控制，质量部现场质量保证培训材料，生产和过程控制介绍、生产和过程控制基于过程设计，包括掌握原辅材料的性质和满足质量标准、取样、监测、材料转移、隔离和密封技术以及过程单元操作。不同的剂型需要不同的生产和过程控制要求。然而，生产和过程控制的一般原则是一致的，并且通常是完全设计和评估的。过程控制的概念和符合质量标准的产品生产取决于各种质量保证要素。为了保证生产的顺利进行，需要每个环节都符合GMP要求和质量标准，也就是说，生产是按照各种标准的要求进行的，这样就使得重复生产成为可能。新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，贯穿于药品质量和生产管理的各个方面。过程控制的概念背景介绍，传统的

2、质量控制是通过检测中间产品或最终产品来达到质量控制的目的。随着近年来技术的发展，在线实时监控已经成为可能，人为因素的影响也越来越小。先进的技术可以确保每批药品的过程控制，以及在过程中对适当的材料样品进行检查或检验，以确保药品的一致性和完整性。过程控制的概念-技术要求。根据工艺要求，每一步都应制定相应的控制标准。这些标准应该有可操作的范围。这些范围应在研发阶段进行研究，以确认其可行性，并在未来的GMP生产中进行记录和控制。根据研发确定的过程控制参数进行具体的定量控制，制定相应的操作和取样检测的标准操作规程，并以书面形式详细记录和控制。过程控制中需要考虑的主要因素有：首先，设备应满足人员卫生、生产

3、卫生、防尘、防漏、防污染和交叉污染的要求。设备应易于操作、清洁和维护。应建立清洁卫生的系统。应坚持环境监测标志的偏差，以保持生产的连续性，并尽量减少生产中断时间。全生产过程分解-流程图(1)-以口服固体糖衣片为例，全生产过程分解-流程图(2)-以口服固体糖衣片为例，全生产过程中固体制剂分类分解的单元操作分为配料、粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包衣、胶囊灌装等。涂装单元、过程控制对象、机器、材料、人员、环境、方法、其他、产品质量、整个生产过程(即每个过程或单元)、生产和过程控制的指导方法、过程参数控制操作的过程标准的制定、执行、监控趋势分析、变更控制偏差管理的应用、质量风险管理、指导方法-

4、过程参数控制、生产过程中待取样和测试项目的整理和确定、熟悉原材料、辅助材料、半成品和成品的质量标准等。应结合趋势分析和风险管理对测试结果进行风险评估。指导方法-应采用过程现场监控。生产过程中的监控点或关键监控点应根据品种确定，并安排科学的时间。特别是当多个产品同时生产时，应结合趋势分析和风险管理知识，合理评估和严格实施监控要素，确保实施效果。及时记录、反馈、指导方法趋势分析(1)、指导方法-趋势分析(2)、应用概念、指导方法-趋势分析(3)、趋势分析图表、不需要采取行动来调查和确定根本原因、有问题的可疑产品、不合格产品、指导方法-趋势分析(4)、趋势分析的限制、指导方法-变更控制(1)、变更原

5、因、指导方法-变更管理(2)、指导方法-变更控制(3)、检查变更处理时应注意的方面、影响评估(验证、稳定性)、为评估变更可能产生的风险和降低风险而采取的措施、负责批准(质量保证)变更的实施日期以及变更批准日期的变更如何影响过程绩效(年度产品审查分析、OOS、偏差、调查、CAPA)提交给药品监督部门的补充申请、指导方法-偏差处理、 如何调查关键偏差，关键偏差应调查，调查过程和结论应以文件形式记录，关键偏差应调查解决，结论应记录； 临界偏差或不符合事件及相关调查；应调查关键偏差，应扩大调查批次的范围，以调查那些可能与特定故障或偏差相关的批次。生产和过程控制-配料，关键分析用于配料称重的天平应满足准

6、确度和准确度要求，并应定期检查。配料前，检查房间的温度、湿度和压差是否符合要求；配料前，材料标签信息应基于配料说明书，包括材料名称、材料编号、批号和有效期等。物料称重和进料必须由他人检查，操作人员和审核人员应在记录上签字。准备好的材料应包装在干净的容器中。容器的内外包装应贴有名称、批号、重量、日期和操作者姓名等标签。配料室、配料设备和工具应按照规定的程序进行清洁。生产和过程控制粉碎，关键点分析如有必要，粉碎后的粒度可通过筛分试验确定。所需的粒度范围可以根据实际需要预先确定。粉碎前后应检查筛网的完整性，并做好记录，以确保能直接发现筛网的破损，防止破损的筛网落入产品中。此外，粉碎的材料通常会随着温

7、度的上升而上升。粉碎热敏性物料时应注意，例如，可采取相应措施降低温度。生产和过程控制-造粒关键点分析颗粒尺寸、尺寸分布、形态、表面积、在粘合剂溶液中的溶解度以及材料造粒过程中粘合剂的表面润湿程度可能会影响造粒过程和颗粒质量，从而影响产品质量。合适的粒度、粒度分布、颗粒密度、可压缩性、流动性和含水量是成功制粒的关键参数。诸如延长加工时间、难以卸载或产品转移等问题此外，交叉污染也是颗粒干燥过程中应注意的一个问题。使用厢式干燥机时，如果使用循环空气进行干燥，可能会发生交叉污染，因为管道和过滤器很常见。对于流化床干燥器，袋式过滤器可能会造成交叉污染。为了避免这些问题，不同的产品应该使用不同的袋式过滤器

8、。此外，如果设计并验证了合理的清洗程序，也可以证明是否存在交叉污染。生产和过程控制混合，关键点分析对于混合过程，最关键的一点是如何实现均匀混合。无论是与造粒前混合还是造粒后混合，不均匀混合都可能导致一些产品的用量不符合要求。尤其是对于搅拌罐混合器。混合取样应具有代表性，应使用合适的工具对最有可能出现死角的位置进行取样和分析，以便调查混合效果。一般来说，最终的含量均匀度指标应挂钩，混合均匀度应控制在85-115%或更严格的工艺指标，相对标准偏差不应高于7.8。对于一般固体制剂，至少应在上、中、下三个水平位置进行多点取样，且各点取样量应相对适中。颗粒分布试验可用于研究和控制粉末对压片或其他下游过程

9、的影响，以防止在下游过程中由分层或连续批量生产引起的不稳定性。生产和过程控制-压片(1)，要点分析设备和场地的GMP要求：压片区应有合理的清理措施或程序，防止片剂混合和与其他工艺或压片设备的交叉污染；生产前后测试金属监控器，确保压片过程中的金属碎片被去除；压片设备产品的接触部件(及附属设施)，如填充部件、冲头、冲裁和其他设施，需要通过原厂表面和材料认证进行抛光，以防止污染或交叉污染。使用的冲压润滑油应符合食用油或类似标准和原始文件。生产和过程控制-压片(2)，要点分析 b .正常操作中的GMP要求：如果是包衣工艺或特殊包装方式，压片过程中要求有硬度要求；该程序描述了在批次开始发现粘着或其他典型

10、设备问题之前，应检查外观。采取必要的监控措施(如打孔压力单值)发现异常填料，通过踢废装置将其清除，并在每次设备组装后进行功能确认测试。生产和过程控制-胶囊制备(1)要点分析胶囊储存条件胶囊易受温度和湿度影响。高湿度(相对湿度60，室温)会使包装不良的胶囊变软、变粘和膨胀，并有利于微生物的生长。如果它超过室温，相对湿度大于45%，它将有一个更快和更明显的效果，直到它融化。由于水会改变胶囊壳本身的原有结构，如果长时间存放在高湿度环境中，崩解时间会明显延长，溶出度也会发生很大变化。生产和过程控制-胶囊制剂(2)要点分析胶囊重量的差异是生产过程中胶囊质量的关键控制点。可以选择离线检测或在线监控设备。气囊重量差测试需要一个批准的测试方法，并且应该考虑样本来代表每个站的填充条件。产品质量控制胶囊的最终质量控制测试点