遗传与肿瘤发生

1、第11章遗传与肿瘤发生,Chapter11TumorGenetics,指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的直接原因。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。,肿瘤(Tumor),1、癌家族(cancerfamily)2、家族性癌(familialcarcinoma),第1节癌家族与家族性癌,1、癌家族（cancerfamily）,在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。特点：腺癌；多为多发性、原发性恶性肿瘤；发病年龄较早；按AD方式进行。,2、家族性癌（familailcarcinoma）,指一个家族中多个成员患同种肿瘤

2、。,特点：一般为较常见肿瘤；患者一级亲属发病率高于一般人群34倍；同卵双生发病一致率高；遗传方式不明了。,一、遗传性肿瘤（hereditarytumors）,一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。1、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤,第2节遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征,罕见（1/20000），AD,Catseye,1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB),视网膜母细胞瘤家系遗传型家系散发型病例,视网膜母细胞瘤,基因定位：13q14.1-q14.2RB基因突变：RBRBRBrbrbrb,Knudson(1971),二次突变理论-P144（two

3、mutationtheory),二次突变理论,malignanttransformation,2、肾母细胞瘤（WT）,致病基因：11p13Wilms瘤基因（WT）：患者肿瘤有WT基因的纯合缺失，符合二次突变论。,二、遗传性癌变综合症（hereditarytumorsyndrome）,有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。不同于遗传性肿瘤之处：肿瘤只是综合症的一部分。,家族性结肠息肉（FPC）,AD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；APC基因定位：5q21-q22，FPC患者的致病基因实质上是有缺陷的APC基因。,第三

4、节肿瘤的遗传易感性一、环境因素致癌的个体差异,强调：肿瘤发生与个体的易感性！,二、免疫缺陷与肿瘤,三、染色体不稳定性综合征与肿瘤,一些以体细胞染色体断裂为主要特征的综合征，多具有AD、AR或XR遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向。,三、染色体不稳定性综合征,一、共济失调性毛细血管扩张症（ataxiatelangiectasia,AT）,AR，临床特征：小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。,致病基因（AT）：11q22,临床特征,身材矮小，发育迟缓免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形30岁前多发肿瘤和白血病,二、Bl

5、oom综合征（Bloomssyndrome,BS）,BLM基因定位：15q26.1,Bloom综合征,细胞遗传学改变：染色体易断裂和结构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核结构。,Bloom综合征,细胞遗传学改变：姐妹染色单体交换率（SCE）增高,细胞遗传学改变：四射体存在,三、Fanconi贫血（fanconisanemia,FA）,儿童期的骨髓疾病，AR。特点：-进行性全血细胞减少；-生长发育迟缓；-贫血、易疲乏、易出血和感染等；-肿瘤发病率高。,染色体自发断裂率增高；易患白血病。FAA基因定位：16q24.3FAC基因定位：9p13,Fanconi贫血,四、着色性干皮病（xeroder

6、mapigmentosum，XP）,皮肤对紫外线敏感；异常皮肤色素沉着；早发性皮肤癌。,着色性干皮病,遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复缺陷。,第4节染色体异常与肿瘤,染色体异常：细胞癌变的原因也是细胞癌变的结果,一、肿瘤细胞的染色体畸变,（一）染色体的数目畸变,特点：（1）实体瘤：二倍体到四倍体之间。（2）癌性积水：数目波动幅度较大。注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。,（二）染色体结构异常,特异性标记染色体(markerchromosome)：在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。（1）慢粒白血病（CML）的Ph染色体（2）Burkitt淋巴瘤的1

7、4q染色体,（二）染色体结构异常,markerchromosome,（1）Ph染色体,t（9;22）（22pter22q11:9q349qter）,（1）Ph染色体,意义：诊断依据鉴别诊断依据早期诊断依据预后判断依据,（1）Ph染色体,慢粒白血病发病原因,Ph染色体：9q34上原癌基因abl+22q11上bcr基因融合基因酪氨酸激酶活性,（2）14q染色体,t(8;14)(q24;q32),见于75的Burkitt淋巴瘤。,（2）14q染色体,二、染色体脆性部位与肿瘤,染色体脆性部位：染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。,脆性部位与肿

8、瘤的发生,恶性淋巴瘤细胞：易位t(12；14)(q13；q32)，染色体脆性部位12q13的表达高达13%。急粒白血病：倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有3536%的表达率。常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。,第5节基因突变与肿瘤,一、癌基因（oncogene）,癌基因：能够使细胞癌变的基因。病毒癌基因（v-onc）细胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene）,（一）病毒癌基因和细胞癌基因,（1）病毒癌基因：具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。,调节和启动转录,产生病毒核心蛋白,产生逆转录酶和整合酶,产生病毒外膜蛋白,

9、产生酪氨酸激酶,长末端重复序列,正常病毒基因,癌基因,鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图,（2）细胞癌基因:又称原癌基因，是脊椎动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因同源DNA序列。,注意：癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。,（一）病毒癌基因和细胞癌基因,细胞癌基因的特点,（1）广泛存在于生物界。（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的

10、细胞转化基因。,蛋白激酶(proteinkinase),信号转导蛋白(singletransductionprotein),生长因子(growthfactor),核内转录因子(transcriptionfactor),细胞癌基因的分类,（二）细胞癌基因的激活机制,细胞癌基因,DNA,细胞分裂正常控制,正常增殖,正常生长,遗传物质变化,点突变,易位,扩增,细胞分裂失控,过度增殖,肿瘤,1、点突变,膀胱癌细胞株癌基因ras：no.12GGCGTC甘氨酸-缬氨酸,2、病毒诱导与启动子插入,如：逆转录病毒感染细胞，基因组两端长末段重复序列（LTR）插入到c-onc适当位置，其启动子可使c-onc激活。

11、,3、基因扩增,癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增而增多，导致其产物增加。,均质染色区(HSR)双微体(DMs),4、染色体易位,染色体断裂重排引起致癌基因的重排或融合，产生异常蛋白而使细胞转化。,转录激活融合基因,二、肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene),又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。如：视网膜母细胞瘤Rb基因,肿瘤抑制基因及其产物基因名称染色体定位诱发的肿瘤类型Rb13q14视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等WT111p13儿童肾细胞瘤、肺癌等P5317p13.1多种肿瘤NF117q11.2神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤P21

12、6p21.1多种肿瘤APC5q21家族性腺瘤息肉DCC5q21-22家族性腺瘤息肉,p53基因,基因定位：17p13.1，全长20kb。与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，P53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。,三、肿瘤转移基因与转移抑制基因,肿瘤转移基因：基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因。,整合素内糖苷酶和型胶原酶,金属蛋白酶组织抑制因子基因（TIMP）nm23,肿瘤转移抑制基因：能够抑制肿瘤细胞转移的抑癌基因。,第六节肿瘤发生的遗传学说,一、单克隆起源假说(monoclonaloriginhypothesis),肿瘤起源于单个细胞（单克隆）。瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体-干系，即该肿瘤具有最常见核型的细胞群体，肿瘤的生长主要是干系增殖的结果。,三、多步骤损伤学说(multisteplesiontheory),大多数肿瘤的发生与癌基因的活化和