系统性红斑狼疮继发血栓性微血管病.ppt

1、系统性红斑狼疮续发血栓性微血管病、福建医科大学附属武警医院风湿性免疫科李记忆农(2020.05.28 )、血栓性微血管病(TMA )是什么？ 血栓性微血管病(TMA )是具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀、脱落、内皮绒毛状物质沉积、血管腔内血小板聚集引起的微血栓血管腔内栓塞、红血球破裂等微血管系统异常。 临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓引起的器官障碍，其临床表现与TMA的病变范围和不同器官及功能障碍有关。 中华风湿学杂志. 2014年5月18卷5期，如何早期识别TMA，微血管溶血性贫血和血小板减少是TMA实验室检查的象征性特征，尤其是后者在正

2、常范围内也呈现进行性下降的倾向，临床意义也很大。 外周血涂膜中破碎红细胞和抗人球蛋白试验(Coombs试验)阴性常能确定微血管病性溶血。 中华风湿病医学杂志. 2014年5月18卷5期，判断溶血最敏感的指标是乳酸脱氢酶(LDH )的上升，一般不检测高胆红素血症(主要是间接胆红素)、网状红血球的上升、血和尿游离血红蛋白的上升和结合球蛋白的下降或检测。 外周血涂膜寻找破碎红血球的比例非常重要，正常范围为2%。 中华风湿病杂志. 2014年5月18卷5期，TMA的诊断标准，中国TMA的诊断标准主要参考中华医学会血液学分会血栓和止血学组，2012年制定了血栓性血小板减少性紫癜(TTP )诊断和治疗中国

3、专家共识。 TTP的诊断需要从以下几点考虑：1)典型的临床表现、五连征、三连征，进一步早期仅出现微血管性溶血和血小板减少性出血，这是最敏感、具有普遍意义的指标；2 )实验室的指标，最特征的变化是在外周血中检测出较多的破碎红细胞(1% )， 血小板计数和血清乳酸脱氢酶水平虽然不能作为TTP诊断的依据，但与病情变化相符，可以作为治疗效果判断和复发监测的重要指标3 )血浆ADAMTS13活性和抑制物测定(ADAMTS )虽然成为TTP诊断的重要辅助手段，但容易受到影响，是治疗前诊断的唯一TMA的治疗原则是，1、TTP是公认的致命疾病，如果不及时治疗，死亡率将达到90%。 自1991年血浆置换(PE

4、)治疗成为优先方法以来，该病的生存率增加了85%90%。 自身免疫性疾病继发的TMA发病机制不明，对PE的反应不佳，对这种患者的处理重点是在抢救急病的同时积极治疗核电站。 2、发作期并用糖皮质激素可减轻微血栓形成引起的组织损伤引起的炎症反应过程，提高治疗成功率。 3、血小板输血要充分注意，仅在发生危害生命的严重出血时才应考虑。 由于血小板在短时间内迅速上升，根据高凝固状态可能会发生致死性动静脉血栓。 4、抗vWF-GPIb抗体、重组人ADAMTS13等的出现，为患者的治疗提供了新的选择。 这些药物能否大规模应用于临床，还有待于多中心临床研究。 图1TMA的病理特征(图像源： AmJMed.20

5、13； 126(3):200-9，图2、3的来源相同)，继发性血栓性微血管病，一些自身免疫性疾病也相继发生TMA，如弥漫性结缔组织病(CTD )引起的系统性红斑狼疮(SLE )、系统性硬化症(SSc )等，移植相关、肿瘤、恶性高血压、 有些学者被称为“类TMA综合症”或“继发性TMA”。 据北京协和医院20052019年的回顾性资料显示，在118例CTD-TMA患者中，SLE患者为106例，最多，重点探讨了SLE相关的TMA。(1)、SLE合并TTP、1.SLE合并TTP主要有MAHA :发热、黄疸和贫血； 血小板下降：表现为出血，以皮肤粘膜淤血斑为主，重症者有消化道和颅内出血微血栓：在神经系

6、统最常见，肾脏影响轻微，包括消化道和心脏症状。 2.SLE合并TTP诊断TTP诊断经典的五连特征包括溶血性贫血/破碎红细胞、血小板减少、发热、重症神经系统表现和急性肾功能衰竭。 目前尚未用五连征进行诊断，但出现了无法解释的血小板降低和微血管病性贫血两个主要病理特征，并同时检测血管性血友病因子分解酶(ADAMTS13 )的活性，如果ADAMTS13酶活性不到10%就可以诊断为TTP。 血管性血友病因子分解酶ADAMTS13、ADAMTS13属于金属蛋白酶家族，vWF是血管性血友病因子。 如果ADAMTS13的活性降低，就不能使超vWF(ULvWF )开裂，血小板大量聚集在微血管上形成微血管血栓，

7、切断红血球，引起MAHA的同时血小板数降低(图2 )。 ADAMTS13活性是TTP的确定诊断和鉴别诊断的重要指标。 同时，微血栓形成是TTP的主要机制，其消耗会导致血小板下降，血小板是反映TTP疾病活动和疗效评价的重要指标，应重视血小板的检测。 图2TTP微血管血栓形成机制(图像源： AmJMed.2013； 126(3):200-9，图1、3的由来相同)，2.SLE-TTP的治疗，SLE-TTP一被确诊，就应立即开始血浆置换(PE )。 治疗方案建议血浆容量D1-3，2000 ml /次：每天监测血小板数，稳定后，将血浆容量提高1倍，维持到PLT150109/L后，至少2天后。 一般PE治

8、疗后，患者死亡率从90%下降到20%以下。 另外，因为是SLE合并TTP，所以也可以使用糖皮质激素和CD20单克隆抗体。 另外，还有ADAMTS13的重组和vWF抗体(caplacizumab )等值得关注的新药。 (二)，SLE合并HSS，HSS主要可分为典型的由志贺毒素引起的HSS和非补体调节异常/不受控制的补体活性引起的非典型HUS(aHUS )。 SLE在发病过程中会产生补体因子H(CFH )抗体。 CFH是补体替代路径的负调节因子，可以与补体蛋白质C3b结合，抑制C3转移酶的形成。 SLE产生CFH后，与补体蛋白C3b结合，对C3b的控制不足，进一步激活补体系(图3 )。 由于CFH

9、的主要作用器官是肾脏，所以aHUS发生后损伤的主要目标器官也是肾脏。 通过图3aHUS/补体产生TMA机制(图像源： AmJMed.2013； 126(3):200-9，图1、2来源相同)、1.SLE-HUS诊断、SLE-HUS的三个特征是微血管病性溶血性贫血、血小板降低和明显的肾障碍。 HUS的其他指标是补体3(C3)降低，补体C4正常，抗CFH阳性，ADAMTS13酶活性正常，该酶活性的差异也是鉴别HUS和TTP的主要指标。 通过粪便志贺毒素检测和粪便培养，对能帮助识别ST-HUS的CD46、C3、CFB、CFH、CGI进行基因序列分析，可进一步排除遗传aHUS。 2、SLE-HUS治疗、

10、依库珠单抗注射液是通过抑制补体路径免疫反应来控制获得性HSS的一线治疗药，但目前没有向SLE-HUS治疗推荐依库珠单抗的指南，供参考。 血浆置换仍然是一线治疗方案，治疗后抗CFH抗体水平下降到正常半年后可以中止治疗。 SLE合并的HUS可以使用糖皮质激素、环磷酰胺(CTX )、硫唑嘌呤(AZA )、邻苯二甲酸酯(MMF )、CD20单克隆抗体等治疗SLE的相关药物治疗。 患者抗CFH抗体水平正常后，可进行肾脏移植。 (三)其他SLE-TMA除SLE连发TTP和SLE连发HSS外，还有：药物诱发TMA(DITMA)SLE合并病毒感染致TMSLE连发抗磷脂综合征(APS )致TMSLE合并恶性高血

11、压致TMSLESLE合并原因不明的TMA，1 磺胺甲恶唑(SMZ )和甲氧西林(TMP )、环孢素、白莫司、他克莫司、干扰素等也有可能引起DITMA。DITMA分为通过免疫的和通过毒性的。 免疫介导的DITMA与药物剂量无关，毒性介导的DITMA依赖于剂量。 DITMA和其他TMA的鉴别诊断也很重要，DITMA的ADAMTS13的活性正常或略微降低(10%以上)，无严重补体失调。 DITMA治疗： PE、抗补体治疗及免疫抑制剂治疗并未被推荐，要迅速停药对症治疗，如透析和血小板输血等。 2、SLE合并病毒感染引起TMA、SLE合并病毒感染后，直接损伤血管内皮细胞，启动内源性凝固途径，导致TMA的

12、发生。 巨细胞病毒、巨细胞病毒B19、BK多肿瘤病毒等感染很常见。 治疗：同时也是对症治疗，抗病毒治疗最重要，预后良好。 3.SLE-APS引起的TMA、APS是由抗磷脂抗体(aPL )介导的自身免疫性疾病，aPL抗体具有促进凝聚的作用。 APS主要在肾脏表现肾小球微小血栓形成，发生TMA。 SLE-APS患者的肾活检中，1/3患者发现有非免疫复合体介导的血管病变。 治疗主要以抗凝固治疗为主，同时可以使用羟基氯喹、他汀类、对二甲苯等药物和血浆置换。 4.SLE合并SSc引起的TMA、SLE-SSc引起的TMA最显着的表现为SSc肾危险像(SRC )，有肾脏AKI (急性肾损伤)、恶性高血压、M

13、AHA (微血管性溶血性贫血)和血小板减少等肾脏TMA样的表现。 如果不及时治疗，两个月内就会发展为晚期肾病，一年内死亡。 治疗时要迅速控制血压，使血压在72小时内恢复到基线水平，能大幅度改善患者生存率。 卡托普利初始剂量为6.2512.5mg，每48h增加12.525mg至目标血压，最大剂量为300450mg/d，肌酐的持续上升不是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI )的禁忌症。 大量糖皮质激素和降钙素抑制剂应诱发SRC，避免使用。 5.SLE-恶性高血压引起的TMA、恶性高血压的定义在血压(BP )明显上升收缩压180mmHg和(或)扩张压120mmHg的同时，还伴有急性终端器官的损伤。 原发和续发的高血压导致肾脏内皮细胞的损伤，形成TMA。 其病理类似于SSc肾危险像(SRC )，治疗以ACEI为主。 6 .病因不明的slet ma，有研究显示，36例被诊断为SLE合并TMA的患者中，除了7例被明确诊断以外，剩下29名患者没有发现明显的病因，因此，病因不明的slet ma患者仍占多数。 目前，这些患者大部分也是由于补体介导的补体典型路径激活的作用，其治疗被认