抗高血压药药理学

1、第23章 抗高血压药 Antihypertensive drugs,要求： 掌握抗高血压药的分类及每类代表药的作用、临床应用与不良反应。 了解抗高血压药的应用原则。,正常血压的分类,高血压是临床常见病症，是以动脉压增高为特征，引起心脏、脑、 肾和血管病变的全身性疾患。,高血压的分类与诊断标准 (WHO，1999）,中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）,高血压的分型和诊断,诊断标准：在未用抗高血压药情况下， 收缩压140mmHg 和/或舒张压90mmHg 诊断注意事项： - 必须用标准的方法进行测量 - 至少非同日3次测量，达到诊断标准，方可诊断 - 曾确诊高血压，目前服用降压药，

2、血压值虽然正 常，仍为高血压 - 排除继发性高血压,分型：原发性高血压（90%）：病因不明，亦称高血压病。 继发性高血压（10%）：某些疾病的一种表现。,全国普查显示，中国高血压患病率不断升高，目前全国有高血压患者近,中国高血压的流行特点：,存在 “三高”、“三低”、“三个误区” 患病率高，致残率高，死亡率高 知晓率低，治疗率低，控制率低 不愿服药，不难受不服药，不按医嘱服药,我国高血压流行特点,2亿,高血压的危害,肾衰,高血压的治疗,非药物治疗,药物治疗,终身治疗,高血压的发病机制,第一节 抗高血压药物的分类（按作用部位及机制分）,各类抗高血压药作用部位示意图,一、中枢性抗高血压药可乐定（C

3、lonidine）,第二节 交感神经阻滞药,【药理作用及机制】 中枢机制： 兴奋中枢2受体延髓背侧孤束核(抑制性)突触后膜抑制交感冲动传出外周交感神经活性血压; 兴奋中枢I1咪唑啉受体延髓腹外侧区外周交感神经活性血压； 激动阿片受体 降压、镇痛、镇静。 外周机制： 激动血管壁的2受体 NA释放血压 。,作用特点： 1. 中等偏强，对正常或高血压均有降压作用 2. 降压时伴有HR，CO，对肾血流量无明显影响 3. 镇静、镇痛作用 4. 抑制胃肠道运动和分泌，适用于合并溃疡病的高血压患者。,一、中枢性抗高血压药可乐定（Clonidine）,1. 中度高血压（其他药物无效），对兼有溃疡病的高血压及肾

4、 性高血压尤为适宜。 2. 高血压危象（i.v.）。 3. 吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。,【临床应用】,1. 多见口干，嗜睡和便秘； 2. 久用引起水钠潴留; 3. 突然停药出现反跳（交感神经功能亢进）； 4. 其他：阳痿、抑郁、浮肿、体重增加和心动过缓等。 少用,【不良反应】,一、中枢性抗高血压药可乐定（Clonidine）,莫索尼定（moxonidine） 第2代中枢降压药。 主要激活延髓腹外侧核吻侧端I1-咪唑啉受体发挥降压作用。 无显著镇静、心率减慢作用。 长期用也有良好的降压效果，并逆转高血压患者的心肌肥厚。 适用于轻、中度高血压。,一、其他中枢性抗高血压药,甲基多巴（methyld

5、opa) 作用相似可乐定，降低肾血管阻力作用明显。 适用肾功能不良的高血压患者。,二、神经节阻断药美加明 （mecamylamine）,【作用特点】 1. 降压作用强大、迅速； 2. 对交感和副交感均有抑制作用，不良反应多、且 较重体位性低血压； 3. 用于高血压危象。,三、抗去甲肾上腺素能神经末梢药 利血平（reserping）,【降压机制】 递质耗竭剂减少儿茶酚胺类递质的贮存和释放。 与交感神经末梢(外周及中枢肾上腺素能)囊泡膜上胺泵结合儿茶酚胺 类递质(NA，5-HT)合成、储存、再摄取递质耗竭交感神经传导 血管扩张，BP,【特点】起效缓慢、温和、持久,长期单用抑郁症（已淘汰） 小剂量复

6、方轻、中度高血压,【应用】,四、肾上腺素受体阻断药,（一） 受体阻断药普萘洛尔（propranolol）心得安 【降压机制】 1.肾: 阻断肾脏(肾小球旁器细胞)1受体肾素分泌 肾素-血管紧张素活性； 2.心脏: 阻断受体心肌收缩力、心输出量 ； 3.中枢: 阻断受体中枢兴奋性神经元外周交感神经 张力血管阻力； 4.突触前膜: 阻断交感神经末梢突触前膜2受体NA释放,【降压特点】 显效快、强、持久。 无体位性低血压。 无水钠潴留，不易产生耐受性。,四、肾上腺素受体阻断药,（一） 受体阻断药普萘洛尔（propranolol）,【临床应用】 1. 单用：轻度高血压抗高血压一线药物； 2. 合用（利

7、尿药、血管扩张药）：中、重度高血压； 3. 伴有高肾素活性疗效好。 【不良反应】 1. 心动过缓； 2. 中枢神经系统影响：多梦、幻觉、失眠、抑郁； 3. 支气管痉挛、哮喘患者不宜应用。 4. 久用不宜骤停（反跳现象诱发心绞痛、心动过速甚至 心梗、猝死）受体数目增加和超敏有关。,美托洛尔（metoprolol） 选择性b1阻断药，缓释剂（倍他乐克）吸收慢、均匀可持续20小时，是高血压和其他心血管病最常用的缓释片之一。,四、肾上腺素受体阻断药,（一）其他 受体阻断药,比索洛尔（bisoprolol） 选择性b1阻断药，对心脏选择性强，是普萘洛尔4倍，美托洛尔10倍。,【药理作用】 高度选择性阻断

8、突触后膜a1受体小A，小V扩张 外周阻力血压。 特点: 1）不引起心率加快； 2）减轻前列腺增生排尿困难； 3）显著降低血中胆固醇、三酰甘油、LDL、提高 HDL含量，有利于减少心血管疾病的危险因素。,四、肾上腺素受体阻断药,（二）a1受体阻断药哌唑嗪（prazosin）,轻、重度高血压， 尤其适用于伴前列腺肥大的老年患者。,【临床应用】,首剂效应：首次用药体位性低血压晕厥， 意识丧失。 应小量、睡前服。,【不良反应】,阻断a1和b，高浓度还有钙拮抗作用。 阻断b受体作用强，普萘洛尔的3倍。 降压作用迅速、持久， t1/2 7-10h。 临床应用 1. 高血压、冠心病合并心绞痛。单用或合用。

9、2. 轻、中度CHF。与洋地黄、利尿药、 ACEI合用。 不良反应 头晕、心动过缓、体位性低血压。,四、肾上腺素受体阻断药,（三）a、b受体阻断药卡维地洛（carvedilol）,直接松弛小动脉外周阻力BP 对静脉无明显舒张作用； 降压作用引起较强反射性交感神经兴奋，心率心输出量； 不单独应用， 与 b 受体阻断药、利尿药合用于中、重度高血压。 不良反应：头晕头痛、颜面潮红、体位性低血压（扩血管）,第三节 血管舒张药,一、直接舒张血管药肼屈嗪（hydralazine）,第三节 血管舒张药,一、直接舒张血管药硝普钠 （sidium nitroprusside）,【降压机制】 扩张小A和V血管平滑

10、肌 扩张小A(阻力血管)外周阻力后负荷 扩张V（容量血管）前负荷,BP 心功能改善,与血管内皮细胞接触时释出NO激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶（GC）cGMP血管扩张血压,一、直接舒张血管药硝普钠 （sidium nitroprusside）,第三节 血管舒张药,【药动学特点】 口服不吸收，需静脉给药 起效快，作用强、维持时间短； i.v.12min降压，停药5min血压回升。,【临床应用】 高血压危象 急慢性心功能衰竭 【不良反应】 恶心、呕吐、心悸过度降压所致,停药消失； 硫氰化物蓄积中毒急性精神病； 遇光易破坏：滴注药液应新鲜配制和避光。,第三节 血管舒张药,二、钙通道阻滞药（CCB）硝

11、苯地平（nifedipine）,【药物分类】 二氢吡啶类（硝苯地平）血管作用强； 苯烷胺类（维拉帕米）心脏作用强； 地尔硫卓类（地尔硫卓）两者之间。 【降压机制】 阻断钙通道Ca2+内流(血管平滑肌细胞)Ca2+ 松弛血管平滑肌 BP 降压同时反射性兴奋交感神经心率（合用受体阻断剂）。,二、钙通道阻滞药（CCB）硝苯地平（nifedipine）,第三节 血管舒张药,【降压特点及应用】 1. 不降低或改善心、脑、肾重要器官血流量，增加肾小球滤过 率，伴肾病（缺血性肾病）者佳； 2. 扩冠脉作用强，伴冠心病有益； 3. 亲脂性高者（尼莫地平）改善脑循环，伴脑血管病有益； 4. 抑制血小板聚集、降低

12、血黏度改善组织血流； 5. 改善血管内皮功能、抑制平滑肌增生改善、 逆转心室肥厚、血管壁肥厚； 6. 抗动脉粥样硬化减轻动脉斑块和厚度； 7. 促NO释放扩血管，恢复血管舒张功能。,【优点】 降压效果和降压幅度较强，疗效个体差异小 收缩压降低明显，尤适合老年患者 对低肾素性高血压疗效好 高钠、NSAIDs不影响降压效果 可与所有降压药合用 降压程度与原血压高度呈正相关，对正常血压者无明显降 压效果；,第三节 血管舒张药,二、钙通道阻滞药（CCB）硝苯地平（nifedipine）,【缺点】扩血管引起的面部潮红、头痛、心率加快、踝部水肿。,二、钙通道阻滞药（CCB）氨氯地平（amlodipine）

13、,第三节 血管舒张药,络活喜（辉瑞），第三代二氢吡啶类。 【特点】 1. 降压作用比硝苯地平缓和、平稳、持久（长效）。 2. 选择性舒张血管平滑肌，对心率、房室结传导、 心肌收缩力均无明显影响。,第三节 血管舒张药,三、ATP敏感性钾通道开放药米诺地尔（minoxidil）,新型扩血管药（长压定） 促K+通道开放细胞膜超极化膜兴奋性 Ca2+内流 血管平滑肌松弛血压（强而持久）。 降压引起交感神经反射性兴奋心率、心输出量 。 主要用于严重原发性或肾性高血压及其它药无效时， 不单独用，与利尿药、b受体阻断药合用提高疗效。 不良反应为水钠潴留，心悸，多毛症等,第四节 影响血管紧张素形成和作用药,血

14、管紧张素转化酶（ACE)药理作用,第四节 影响血管紧张素形成和作用药,一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)卡托普利（captopril）,【降压机制】 1. 抑制血管紧张素(AngII)生成及作用。 A、V舒张外周阻力血压； 醛固酮释放水钠潴留 ； 2.抑制缓激肽降解 血中缓激肽浓度：产生NO、PG2等血管扩张血压 3. 器官保护作用：心、脑、肾。 4. 对代谢的影响：对葡萄糖，尿酸代谢无影响 胆固醇及甘油三酯，高密度脂蛋白,【作用特点】 不伴有反射性心率加快，长期服用无耐受性，不存在反跳现象； 可预防和逆转心肌与血管构型重建； 增加肾血流量，保护肾脏，对肾性高血压效果好； 能改善胰岛素抵抗

15、，不引起电解质紊乱和脂质代谢变化。 【用途】 各期高血压。重要的一线药物。 伴有CHF、糖尿病、冠心病、肾功能不全者均可安全使用。,第四节 影响血管紧张素形成和作用药,一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)卡托普利（captopril）,长期应用，不良反应发生率较低，患者耐受性好。 常见：低血压（2%）应从小剂量开始； 咳嗽（520%）缓激肽蓄积； 高血K+；胎儿发育不全死胎（低血压）。 其他：皮疹、蛋白尿、急性肾功衰、血管神经水肿， 味觉异常、白细胞下降、糖尿、肝毒性等。,【不良反应】,第四节 影响血管紧张素形成和作用药,一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)卡托普利（captopril）,

16、第四节 影响血管紧张素形成和作用药,二、血管紧张素 受体阻断药（ARB）氯沙坦（losartan）,AT1受体：血管平滑肌、心肌、脑、肾及分泌醛固酮的肾上腺 球状带细胞对心血管功能的稳定有调节作用。 【降压机制】 选择性阻断AT1受体： 阻滞Ang介导的血管收缩、醛固酮释放和促心血管平滑肌 增殖等效应外周阻力BP； 促进尿酸排泄：抑制肾小管对尿酸重吸收，作用短暂。,第四节 影响血管紧张素形成和作用药,二、血管紧张素 受体阻断药（ARB）氯沙坦（losartan）,【临床应用】24小时平稳降压,高血压：伴有糖尿病、肾损害的高血压有靶器官保护作用； CHF：高血压合并CHF首选（前后负荷，CO）；

17、 心梗：梗死面积、左心室变薄； 改善左室肥厚：阻断AT1作用（促进心肌/血管平滑肌增生） AT2效应明显：抗增殖 原发性高血压伴左室肥厚首选。 预防糖尿病肾病：减少蛋白尿。,【不良反应】较ACEI少,较少引起干咳及血管神经性水肿；但仍可致低血压及高血钾。,第五节 利 尿 药,主要影响血容量的药物，基础降压药之一。 口服吸收良好，降压作用温和、持久。,氢氯噻嗪 （hydrochlorothiazide ）中效 【降压机制】 基本机制是排钠利尿 初期：排Na+ 利尿细胞外液和血容量。 长期用药(3-4周后): 体内Na+持续血管壁细胞内Na+ Na+-Ca2+交换机制细 胞内Ca2+ (血管平滑肌对NA等缩血管物质反应性)血管 扩张后负荷BP。,【临床应用】 单用轻度高血压（首选）； 合用中、重度高血压。 但能提高肾素活性，使Ang和醛固酮升高，不利降 压（可合用b受体阻断药）。 【不良反应】 长期用可致电解质紊乱（低血钾）、高尿酸血症、过敏、高血糖、高脂血症等。,第五节 利 尿 药,第一线抗高血压药(ABCD) 1. 肾素-血管紧张素系统抑制药（ACEI/ARB）: 卡托普利/氯沙坦 2. b-R阻断药（b-Blocker）：普萘洛尔 3. 钙通道阻断药（CCB）：硝苯地平 4. 利尿药（