糖皮质激素临床应用基础-段杰

1、糖皮质激素临床应用基础,2,内容提要,3,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones),4,糖皮质激素分泌的调节,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,5,下丘脑-垂体-肾上腺轴 (hypothalamus-pituitary-adrenal axis, HPA 轴),6,7,GCs的服用时间,夜间或睡前口服会破坏凌晨低谷,

2、就不会产生8时的高峰 每日三次口服会严重扰乱生理激素分泌规律,长期用药损害HPA轴,8,代谢过程,糖皮质激素类药物的消除主要在肝脏，最后代谢产物自尿中排出。通过粪便和胆汁的排泄很少,9,化学结构及构效关系,1、共同的结构特点： C3有酮基， C4-5有双键， C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。,10,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,11,内源性糖皮质激素,可的松C11位羟化,12,内源性糖皮质激素特点,正常

3、成人每日分泌量20mg，应激状态下100mg 与血浆蛋白结合较多达90%，其中80%与皮质醇结合球蛋白(CBG)结合、10%与血浆白蛋白结合，游离型较少 在血浆和组织中的半衰期较短，仅为60-90min,13,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,糖皮质活性 盐皮质活性,亲脂性增加 糖皮质活性5 盐皮质活性0.5,亲脂性增加 糖皮质活性 20 盐皮质活性 0,14,外源性糖皮质激素的特点,与血浆CBG结合较少，游离部分多； 在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久； 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、

4、钠潴留等不良反应。,15,糖皮质激素糖盐代谢作用,16,糖皮质激素半衰期(血浆和生物),17,糖皮质激素对HPA轴的抑制,人民卫生出版社药理学第五版 P.289,18,19,生理剂量：影响正常物质代谢，维持机 体自身稳定 超生理剂量：影响正常物质代谢外，抗 炎、免疫抑制和抗休克等药理作用,替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addisons病） 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。,20,糖皮质激素的允许作用,儿茶酚胺类、性激素、甲状腺激素等。,21,生理作用,1、糖代谢 2、蛋白质代谢 3、脂肪代谢 4、对水盐代谢的影响 5、对血细胞生成与破坏的影响 6、对血管反应

5、的影响 7、在应激反应中的作用,22,1、糖代谢 Glucose metabolism,促进糖原异生（gluconeogenesis）， 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程， 减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用， 从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,禁忌症：严重糖尿病,不良反应：加重、诱发糖尿病,23,2、蛋白质代谢（protein metabolism）,促进蛋白质分解； 大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡，久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,24,3、脂肪代谢（fat metabolism）,加速脂肪的

6、分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。 不良反应：脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。,胰岛素分泌 促进脂肪堆积 四肢不敏感、面背部敏感,25,4、水和电解质代谢（water and salt metabolism）,糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。 增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。 糖皮质激素排钙增加，可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。,不良反应： 潴钠 高血压 水肿 心衰 排钾 肌无力 代谢性碱中毒,不良反应：骨质疏松,26,其他,5. 对血细胞生成与破坏的影响： 增强骨髓对红细胞和血小板

7、的造血功能。 6、对血管反应的影响： 提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。 7、在应激反应中的作用： 环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。 在这一反应中，各种刺激ACTH和GC 各种生理效应。 increase resistance to stress,27,药理作用,1：抗炎作用 2：免疫抑制作用 3：抗毒素作用： 4：抗休克作用 5：对血细胞及造血系统的作用 6：对中枢神经系统的作用 7：对消化系统的作用,28,对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等） 对炎症反应的各个阶段均有抑制作用 在各种急

8、性炎症的早期，应用糖皮质激素可减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应，从而改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床症状 ；在炎症后期，应用糖皮质激素可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症 但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合,1、抗炎作用,29,磷脂 花生四烯酸,磷脂酶A2,脂氧化酶 环氧化酶,白三烯 前列腺素,NSAIDs,COX I,COX

9、II,保护性 PG,致炎症PG,GCS,糖皮质激素是最强的抗炎症药物,30,巨嗜细胞的吞噬和处理 ，淋巴细胞的识别 、淋巴母细胞的增殖 ； 加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴球 人淋巴细胞移行至组织血中淋巴球； 治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状； 大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少； 消除免疫反应所致的炎症反应。 抗过敏作用机制 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、 5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等，GC可减少过敏物的释放。,2. 免疫抑制作用与抗过敏作用,31,抗毒作用： 提高机体对细菌内毒素的耐受力 （1）稳定

10、溶酶体膜而减少内源性致热源的释放 （2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。 抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关： 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环; 稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶(proteinase)的释放 ，减少心肌抑制因子（MDF）的形成 （MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩）,3. 抗毒抗休克作用,32,退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 血液与造血系统 三增加：红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，凝

11、血时间加快； 提高中性白细胞数量（但其功能下降）； 三减少：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸嗜碱性粒细胞数量减少,4. 其他作用,33,中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性；可诱发精神失常。（精神病、癫痫患者慎用） 消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松,34,临床应用,1、肾上腺皮质功能减退症:替代疗法,2、严重感染或炎症,3.过敏性疾病和自身免疫性疾病,4.抗休克:早短大,辅助,5、血液病: 1)溶血性贫血,血小板减少,粒细胞减少,再障。 2)急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤,6、治疗器官移植排异反应，与其它免疫抑制剂合

12、用。,35,激素临床应用原则-感染性疾病,适应症：对重症休克疑有肾上腺皮质功能低下（如流行性脑脊髓膜炎）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、长期使用糖皮质激素或出现儿茶酚胺抵抗性休克时可以使用 。 感染性休克患者不主张大剂量应用糖皮质激素 可给予氢化可的松35 mgkg-1d-1 或甲泼尼龙23 mgkg-1d-1 ，分23 次给予，疗程35天。,36,小结,中效激素 用于抗炎治疗和免疫抑制，HPA轴抑制作用相对较弱 甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。 泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使

13、用泼尼松。,长效激素 生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用 抗炎治疗指数高，用药剂量小 适合短期使用 可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,具有生理活性的是：氢化可的松 没有生理活性，是无活性代谢物的是：可的松 两者之间的关系是：在代谢中相互转化 发生代谢转换的部位是：肝脏,37,内源性糖皮质激素： 氢化可的松vs可的松,38,具有生理活性的是：泼尼松龙（强的松龙） 没有生理活性，是无活性代谢物的是：泼尼松（强的松） 两者之间的关系是：在代谢中相互转化 发生代谢转换的部位是：肝脏,泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松),药代动力学： 代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性

14、成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。 药效学： 作用完全相同，可等剂量交换使用,39,GCs的ADR的预防与监测,应用生理剂量作为替代治疗时，无明显不良反应 应用药理剂量时，不良反应多与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。 采用预防GCs副作用的措施：补钾、补钙、护胃、合理膳食等 注意监测GCs的不良反应：血糖、血压、电解质、情绪改变、消化道溃疡、青光眼、白内障等 注意GCs与其他药物的相互作用：不良反应的叠加、酶代谢,40,GCs与其他药物的相互作用,主要考虑以下相关因素： 不良反应的叠加 致溃疡药物：非甾体解热镇痛药 致感染药物：免疫抑制剂，疫苗 致高血

15、糖药物：噻嗪类利尿药 致精神症状药物：三环类抗抑郁药 致水肿药物：蛋白质同化激素 致高眼压药物：阿托品 酶代谢影响 苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量 红霉素、克拉霉素、口服避孕药等肝酶抑制剂可减慢皮质激素代谢，同用时应适当减少剂量,41,糖皮质激素减量方法-避免停药综合征,原则：一般应遵循“先快后慢”“先大后小” 避免撤药综合症：长期服用糖皮质激素后，一旦减量或停用时，由于HPA轴被抑制，自身肾上腺皮质激素分泌不足，会出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，称为“激素撤药综合症”，应注意与疾病复发相鉴别。 一般在病情活动时一日量宜分次给药，病情稳定

16、后改为模拟激素生理分泌周期，晨起1次顿服给药或间日顿服给药。,42,尽量避免使用糖皮质激素的情况,1.对糖皮质激素类药物过敏； 2.严重精神病史； 3.癫痫； 4.活动性消化性溃疡； 5.新近胃肠吻合术后； 6.骨折； 7.创伤修复期； 8.单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡； 9.严重高血压； 10.严重糖尿病； 11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）； 12.活动性肺结核； 13.较严重的骨质疏松； 14.妊娠初期及产褥期； 15.寻常型银屑病。 但是，若有必须用糖皮质激素类药物才能控制疾病，挽救患者生命时，如果合并上述情况，可在积极治疗原发疾病、严密监测上述病情变化的同时，慎

17、重使用糖皮质激素类药物 糖皮质激素类药物临床应用指导原则,43,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短的生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对HPA轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,肝功能不全是否适用,合理选择药物,44,中效激素 用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱 甲强龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。 泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。 长效激素 生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用 抗炎治疗指数高，用药剂量小 适合短期使用

18、可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,45,给药剂量,长期服用维持剂量：强的松2.515mg/d 小剂量：强的松0.5mgkg-1d-1 中剂量：强的松0.51.0 mgkg-1d-1 大剂量：强的松1.0 mgkg-1d-1 冲击剂量：甲强龙7.530 mgkg-1d-1,46,呼吸科常用吸入型糖皮质激素的每天剂量（g）,47,肾上腺皮质激素类药物的给药途径,全身用药(口服、注射) 局部用药治疗皮肤、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病 应根据疾病种类及病情轻重程度选择不同的给药途径 根据病情变化适时改换给药途径,48,糖皮质激素类药物老年患者用药,警惕高血压 警惕糖尿病 警惕更年期后女性骨质疏

19、松加重,49,糖皮质激素类药物儿童用药,全身用药，须十分慎重，可抑制患儿生长和发育,长期服用发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性增加 采用短效或中效制剂，避免使用长效制剂(如地塞米松) 口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用。 须密切观察不良反应。 对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗,激素用量应根据体表面积而定，如果按体重计算则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿。 局部用药 吸入型糖皮质激素 布地奈德批准用于儿童 正确使用吸入装置，保证剂量准确 吸入后漱口并吐出,50,全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药,（氢化）可的松 透过胎盘比例小：10%-15%(85%经胎盘代谢失活为可的松) 可治疗孕妇疾患 泼尼松（龙） 经胎盘代谢失活为泼尼松，比例不详，临床使用广泛；但有报道可同时治疗孕妇和胎儿疾患 地塞米松 透过胎盘比例大：46%（几乎未被胎盘灭活） 治疗胎儿疾患,51,全身用糖