chapter-1-麻醉药理学总论2

1、总论（） 第三节 药物代谢动力学 第四节 计算机辅助输注,The department of pharmacology：辛志伟,Purpose and Requirements,To be master： 消除半衰期、血浆半衰期、静脉输注即时半衰期的概念及临床意义。 To be familial with：药物的体内过程；血药浓度-时间关系；房室、首关消除、生物利用度、表观分布容积、器官清除率、摄取率、消除速率及一级、零级动力学的概念。 To be known：药物的跨膜运转；血药浓度-时间函数方程；效应室药物浓度；计算机辅助输注的基本知识。,第三节 药物代谢动力学 pharmacokinet

2、ics,药物的跨膜转运 药物的体内过程 血药浓度-时间关系 静注及静输药动学分析,药动学2,研究方法：根据生物样本药量与时间的函数关系，建立数学模型，并确定有关参数，导出算式。即使用数学语言描述药物体内过程的动态规律。 研究目的：根据药动学的数学模型，探讨并预报生物体内药量（或血药浓度）变化规律；指导临床设计和优化给药方案。 一、药物的跨膜转运 药物的体内过程包括：转运、转化 （一）生物膜结构（液态相嵌模型）,Fig.,药动学3,（二）药物的跨膜转运方式 1、被动转运 简单扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtratio

3、n) 2、主动转运(active transport) 3、膜动转运(sytosis) （三）影响药物转运的因素 1、影响简单扩散的因素,(Passive transport),药动学4,1）脂溶性 2）极性（解离）：包括药物pKa与体液pH 弱酸性药物： 弱碱性药物： 3）其它：膜面积、膜厚度、膜两侧药物浓度差,药动学5,2、影响易化扩散的因素：饱和、竞争抑制 3、影响主动转运的因素：细胞能量代谢、饱和、竞争抑制 4、影响滤过的因素：分子量 二、药物的体内过程 （一）吸收(absorption) 1、概念：药物从给药部位进入血循环的过程。 2、影响因素： 1）药物的理化性质：分子量、脂溶性、

4、极性等,药动学6,2）剂型： 液体固体；水溶液混悬液油溶液 生物利用度(bioavailability,F)：药物制剂被机体吸收利用的程度（及速度）。 3）给药途径：血管内血管外（吸入肌注皮下口服黏膜、皮肤）,药动学7,口服给药吸收较差的原因：易受胃肠功能影响；存在首关消除(first pass elimination)口服药物在吸收过程中受肠壁及肝内药酶的代谢，使进入体循环的药量减少现象。首关消除强的药物不宜口服。 4）吸收环境：面积、局部血流量、局部pH 5）其它：固体药物的崩解及溶解速度等 （二）分布(distribution) 1、概念：已吸收药物随血液循环进入各组织器官的过程。,药动

5、学8,2、影响因素 1）药物与血浆蛋白的结合 D+P PD（不转运，不代谢，不排泄，暂失活性） 规律： 不同药物具有不同的结合率和结合力。 有饱和及竞争现象 2）药物与组织器官的结合：可致药物的贮积。,药动学9,3）特殊屏障：包括血-脑脊液屏障、胎盘屏障、血-眼屏障等。 血-脑脊液屏障：由紧密连接的血管内皮细胞与外周的星形胶质细胞组成。只有脂溶性非解离型药物易通过。但延髓催吐化学感受区及下丘脑处此屏障作用弱，易受某些药物影响。 4）体液pH：引起药物不均匀分布。 5）器官血流量：可引起药物分布不匀及再分布(redistribution)。 （三）代谢(metabolism),药动学10,1、概

6、念：药物在体内发生化学结构变化的过程。 2、参与药物代谢的酶： 1）微粒体酶系：特点：专一性低；活性有限，且可因生理、病理、化学物质而改变；有明显个体差异及种属差异。 2）非微粒体酶系：专一性高 3）肠道菌丛的酶系。 3、代谢的方式： 相（氧化、还原、水解） 相（结合）,药动学11,4、代谢结果：水溶性与药理活性改变。 （四）排泄(excretion) 1、概念：药物经排泄或分泌器官离开机体的过程。 2、排泄器官：肾、胆道、肺、乳腺、汗腺等 3、经肾的排泄：肾小球滤过、肾小管分泌 影响因素：肾功(肌酐清除率)、尿液pH、联合用药(肾小管分泌竞争)。 4、经肺排泄：气体或挥发性液体（吸入麻醉药）

7、,药动学12,5、经胆汁排泄：肝肠循环 肝对药物的处理：结合、代谢、排入胆汁 三、血药浓度随时间的变化 （一）药动学的速率过程 体内药量变化的微分方程： X：药量；t：时间；k：速率常数； n：动力学级数（n=0或1） 体内药物的速率过程包括：一级动力学过程及零级动力学过程。,药动学13,1、一级动力学过程（n=1，恒比变化） 经积分，整理后得： (负指数方程) 取对数得： (线性方程) 即体内药物在单位时间内变化的量与体内原有药量呈固定比值。,药动学14,2、零级动力学（n=0，恒量变化） 经积分，整理后得： (线性方程) 即体内药物在单位时间内变化的量是恒量。 3、0级与一级动力学的比较,

8、Tab.,药动学15,（二）房室概念及模型 1、概念： 房室(compartment)：是为简化复杂的生物系统而假设的机体空间；对药物转运速率相似的组织或器官，可视为同一房室。 2、房室模型：根据房室概念建立的药动学数学模型。 3、常见房室模型： 一室模型(single compartment model)：药物进入机体后，能迅速在全身各组织器官分布达平衡。,Fig.,药动学16,二室模型(two compartment model)：药物进入机体后，能很快进入机体血流丰富的组织器官(中央室)，然后经一定时间后才分布到血流较差的其它组织器官(外周室)。 多室模型：超过二室以上的药动学模型。 （

9、三）药物的消除（elimination） 1、概念：指体内药物经代谢和排泄，其量及药理活性逐渐下降的过程。 消除=代谢+排泄,Fig.,Fig.,药动学17,2、评价药物总体消除速度的参数 1）清除率(systemic clearance, Cls)：是机体在单位时间内清除药物的血浆容积数。即单位时间内能将多少体积血浆中所含药物全部清除(ml/h)。 Cls=Cl肝+Cl肾+Cl其它（Cls=Vdke） 2）消除速率(rate of elimination，ke)：单位时间内机体消除的药物量（mg/min）。 3）半衰期（half-life，t1/2）：,药动学18,（1）消除半衰期(elim

10、ination half-life)：机体消除体内一半药物所需的时间。(只与消除有关，t1/2=0.693/ke) （2）血浆半衰期(plasma half-life)：血药浓度下降一半所需的时间。(与消除及分布均有关) 一室模型：消除半衰期=血浆半衰期； 多室模型：消除半衰期血浆半衰期 （3）静输即时半衰期(context sensitive half-life)：静脉输注中，任一时间停止输注，血浆药物浓度下降50%所需的时间。(与静输持续时间及药物消除半衰期有关),Fig.,药动学19,同一药物输注时间不同其静输即时半衰期不同。一般是输注时间越长其静输即时半衰期也越长。 具有不同消除半衰期

11、的药物在同一输注时间其静输即时半衰期不同。 3、评价器官对药物消除速度的参数 1）器官消除速率：指器官血流恒定时，该器官在单位时间内能消除的药物量(mg/min)。 器官消除速率=Q(CA-CV),药动学20,Q：通过该器官的血流速度(ml.min-1)；CA：进入该器官的动脉血药浓度(mg.ml-1)；CV：离开该器官的静脉血药浓度( mg.ml-1 )。 2）器官摄取率(extraction rate, E)：指器官血流灌注恒定时，该器官对某药消除(摄取)的效率(E=01)。 3）器官清除率(Cl)：指某器官在单位时间内能将多少体积血浆中的药物全部清除(ml.min-1)。,药动学21,器

12、官清除率、器官摄取率、器官消除速率三者含义不同，但又有密切关系。 4、评价肝对药物消除速度的参数 1）肝摄取率(EH)：示肝对药物的消除效率，包括代谢、与药物的结合、将药物分泌入胆汁。 2）肝清除率(ClH)：示肝对药物的消除能力。 ClH=QHEH,药动学 22,3）肝内在清除率（Clint）：示药物在肝药酶的参与下的代谢率。与肝药酶活性正相关。 肝药酶活性对肝内在清除率、肝摄取率与肝清除率的影响 肝血流对具有不同肝摄取率的药物的肝清除率的影响 肝药酶活性、肝血流量对肝清除率的影响,Fig.,Fig.,Tab.,药动学 23,（四）血药浓度与时间的关系（时-效性） 血药浓度随时间的变化规律取

13、决于给药途径及药物的药动学特点。其一般规律已在药效学中述及。 （五）静脉推注的药动学分析 静注的特点是给药量能全部快速进入体内。即给药完毕时，体内药量=给药量。 1、一室模型：,X0,药动学 24,1）主要特点：体内药物能瞬间分布达平衡；仅因消除而使血药浓度下降。 2）体内药量-时间方程： 即： k为一级消除速率常数 3）血药浓度-时间方程： Ct=C0e-kt 取对数得： （lge=1/2.3026）,药动学 25,4）求药动学参数： （1）通过： 求 k （2）通过： 求 C0 （3）通过：t1/2=0.693/k 求 t1/2 （4）通过： 求 Vd 4）在半对数座标上的图：,Fig.,

14、药动学 26,2、二室模型： 1）主要特点：药物在体内有两种分布速率；各房室所含药量(或药物浓度)可不等；可因消除及分布使血药浓度下降。 2）体内药量-时间方程：,X0,药动学27,经拉氏转换得： 3）血药浓度-时间方程： 令： ； 则： 4）在半对数座标上的图：,Fig.,5）各项参数的关系： +=k10+k12+k21；=k10k21；C0=A+B； Vc=X0/C0；k21=(B+A)/(A+B)； ; 分布相半衰期(t1/2)=0.693/； 消除相半衰期(t1/2)=0.693/； 总分布容积(Vd)=X0/AUC=(Vck10)/,药动学28,药动学29,（六）静脉输注的药动学分析

15、 静输的主要特点是药物以零级动力学(恒速)进入体内。 1、一室模型： R0：静输速度 1）体内药量-时间方程： 2）血药浓度-时间方程： 当t时，e-kt0，则： ，即此时血药浓度为常数(坪值)。,药动学 30,将 代入 即得： 2、二室模型： 1）体内药量-时间方程： 中央室：,药动学 31,周边室： 经拉氏转换得： 2）血药浓度-时间方程： 当t时，,药动学 32,3）静输停止后的血药浓度-时间方程： T：静脉输注时间；t1：停输后时间；t=T+t1 4）静输的C-T曲线： （七）效应室药物浓度 效应室：指药物作用的效应部位(如细胞膜、受体等)。,Fig.,Fig.,药动学 33,效应室药

16、物浓度变化速度总是滞后于血药浓度。 效应室的药物浓度目前尚难直接测定，但可通过药物的效应间接了解效应室的药物浓度变化。 ke0是效应室药物消除速率常数。 t1/2ke0是效应室药物浓度达到50%血药物浓度所需的时间。 ke0与 t1/2ke0 的关系为：t1/2ke0=0.693/ke0 即ke0越小，其t1/2ke0就越大。,药动学 34,静注给药后，效应室药物浓度达峰的时间受ke0和药物药动学影响。对药动学相同的不同药物来说，ke0大者，其t1/2ke0较小，效应室药物浓度达峰所需时间较短，其药物浓度峰值也较高。 如果效应室达到相同的浓度，则ke0小，t1/2ke0大的药物所需的剂量ke0

17、大，t1/2ke0小的药物。,Fig.,第四节 计算机辅助输注 computer assisted continuous infusion, CACI,一、概述 （一）概念 计算机辅助输注(computer assisted continuous infusion, CACI )：是药代动力学理论与计算机技术相结合而形成的一种给药方法。 （二）CACI的类型 1、闭环式：较理想，但目前技术不成熟。,计算机辅助输注 2,2、开环式：无反馈，但目前常用。 目标控制输注(target controlled infusion, TCI)：也称靶控输注，是根据临床需要而实施的，以药物效应为目标的一种开环

18、式计算机辅助输注方法。 该方法要求医生向靶控输注系统输入目标药物浓度(血药浓度或靶药物浓度)及病人相关信息(年龄、体重等)，由计算机根据群体药动学参数结合输入数据来制定输注方案，并控制输注泵实施输注方案。 靶控输注系统的组成：,Fig.,计算机辅助输注 3,TCI的良好工作前提条件： 1）微机使用的群体药动学参数与病人的药动学参数匹配良好，以保证预期药物浓度与实测药物浓度相似。 2）医生要了解药物的药效学，以确定目标药物浓度。 TCI目前存在的问题： 1）药动学模型存在固有缺陷：假想药物在房室内迅速均匀，而实际上是不可能的；个体差异可导致预期药物浓度与实测药物浓,计算机辅助输注 4,度出现差异；机体机能状态可能改变药动学参数，降低模型的预测价值；不同学者对同一药物的研究得出的药动学参数可有较大差异。 2）缺乏反馈系统：不能有效调节输注速度，达到预期效果。 3