4 关于TKI家族的思考

1、关于EGFR-TKI家族的思考,EGFR-TKI治疗突变阳性的NSCLC的十年历程 (2004-2014),IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85),Probability of PFS,EGFR M+ HR (95% CI) 0.48 (0

2、.36, 0.64), p0.0001 EGFR M- HR (95% CI) 2.85 (2.05, 3.98), p0.0001,Primary Cox analysis with covariates; ITT population; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib,Treatment by subgroup interaction test, p10%的药物相关不良事件,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,LUX-Lung 8研究显示对于复治的鳞癌患者，阿法替尼较

3、厄洛替尼可显著降低进展风险，相应阿法替尼的不良反应也更高。 虽然结果达到了统计学的差异，但阿法替尼组中位PFS从从1.9个月延长到2.6个月，中位OS从从6.9个月延长到7.8个月能带来多少临床实际意义值得深思。,ARCHER 1009：研究设计,Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.,所有EGFR突变患者的PFS (n=91),独立评估的PFS由于56%事件发生率故尚不成熟,Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05.,19/21突变患者常见的不良事件发生率,Paz-Ares L, presented

4、on 2015 ELCC 97O, abstract 338.,研究显示对于EGFR基因突变阳性患者，二代TKI与一代TKI疗效相当， 腹泻与甲沟炎的发生率更高。,阿法替尼 vs. 吉非替尼治疗 EGFR突变NSCLC (19del 或 L858R),NCT01466660.,ARCHER 1050 研究设计,结果期待后续结果,第二代与第一代EGFR-TKI头对头 研究小结,对于复治鳞癌患者，阿法替尼疗效优于厄洛替尼，但数据上的延长是否能够转化为实际临床中的获益值得探讨。 ARCHER 1009研究提示对于突变阳性患者二代TKI疗效与目前的一代TKI相当，副作用更大。 一代与二代TKI针对EG

5、FR基因突变阳性患者的疗效究竟如何，让我们期待Lux-Lung7等 研究结果。,第二代EGFR-TKI,第三代EGFR-TKI解决T790M耐药问题,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,AZD9291在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC期研究进展更新的PFS数据,研究主要目的：评估AZD9291在EGFR-TKIs获得性耐药的患者的安全性，耐受性和临床疗效（ORR）,Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3,T790M阳性（中心检验）80mg剂量组PFS,研究者评估,独立评估,中位PFS为10.9个月 （95%

6、CI 8.3，40%成熟度，25/63例）,中位PFS为13.5个月 （95%CI 8.3，38%成熟度，24/63例）,Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3,AZD9291不良反应轻，安全性好,截至到2015年3月，有超过1000例的患者接受AZD9291， ILD发生率约2.7%（27例）,Rociletinib(CO-1686)在血浆基因型 T790突变阳性NSCLC患者中的疗效,CO-1686是一个口服的EGFR TKI抑制剂，它对EGFR敏感突变和T790耐药突变的NSCLC均表现出强效的抑制作用,Sequist L, et al.

7、 2015 ASCO Abstract 8001.,Rociletinib推荐剂量500mg BID，在欧美EGFR 突变的NSCLC患者TKI失败后显示出了活性和良好的耐受性； 在组织T790突变患者中ORR60%,DCR90%，在血浆T790突变患者中ORR 57%，血浆检测可用于筛查和组织的补充； G3高血糖症发生率17%，由于AE中断治疗2.5%。,结果：,AZD9291与CO1686数据对比,Preliminary Efficacy Comparison,Toxicity Comparison,Sequist L, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,Pa

8、si A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3,Ramalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC数据,结论： EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用AZD9291显示出令人鼓舞的临床活性和良好的安全性；40/60患者有临床疗效，ORR73%；在数据截止时疗效反应持续时间13.8个月，仍在持续；PFS9个月时81%的患者仍然存活。,AZD9291，对比吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR-TKI敏感突变的初治晚期NSCLC的随机III期临床研究(FLAURA),Ramalin

9、gam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8102.,TIGER1：Rociletinib（CO1686） 对比厄洛替尼一线治疗 EGFR突变NSCLC的一项随机开放2/3 期临床研究,入组标准： 组织学和细胞学确认晚期或不可切除的局部晚期复发NSCLC 1EGFR敏感突变 在60天内主要或转移肿瘤组织取材 排除标准： 20外显子突变 接受过化疗,主要终点：PFS 次要终点： ORR,DCR,OS、Qol 安全性 rociletinib药代动力学,Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108.,Ramalingam SS, et

10、al. 2015 ASCO Abstract 8000 Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108 Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8109 Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8013. Park K, et al. 2015 ASCO Abstract 8084 Goto Y, et al. 2015 ASCO Abstract 8014,目前已知的第三代TKI,三代TKI比较小结,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,第三代

11、EGFR-TKI针对T790M获得性耐药患者显示出了卓越的疗效，同时具备出色的安全性和耐受性。上市后有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。 最新临床研究数据显示，AZD9291在疗效及安全性方面较Co-1686更具优势。 三代TKI目前也正在进行一线治疗的探索，是否能够优于前两代TKI，让我们拭目以待。,总 结,1，Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011. 2，Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012 3，Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,EGFR