非他汀类降脂药的临床应用评价参考幻灯片.ppt

1、非他汀降脂药物临床应用评价,中南大学 湘雅二医院 赵水平,1,非他汀降脂药物,烟酸类 烟酸缓释片 烟酸衍生物 贝特类 非诺贝特 吉非罗齐 苯扎贝特,胆固醇吸收抑制剂 丙丁酚 树脂类 消胆胺 降胆宁 脂可平 鱼油制剂 其他,2,烟 酸,属水溶性维生素 剂量大（超过作为维生素用途），能明显调节血脂代谢 二十世纪五十年代，烟酸就作调脂药物用于临床 目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一,3,烟酸降低TG作用强,抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性 减少游离脂肪酸释放 抑制肝脏合成TG， 抑制VLDL合成 减少Apo B合成 促进VLDL的分解代谢 增强脂蛋白脂酶（LPL）活性的作用，促进血浆TG的水解,4,

2、烟酸升高HDL-C明显,作用机制？ 减少Apo AI分解代谢 与TG降低有关,5,烟酸中度降低TC和LDL-C,VLDL向LDL的转化减少 抑制肝脏合成VLDL 并促进VLDL分解 烟酸能在辅酶A（CoA）的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。,6,ATP III 对烟酸的评价（一）,主要作用 降低LDL-C 525% 降低TG 2050% 升高HDL-C 1535% 副作用: 面部发红、高糖血症、高尿酸血症、 上消化道不适、肝毒性。 禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。,7,ATP III对烟酸评价（二）,已证实的治疗益处 减少主要冠脉事件 可能降低总死亡率,8

3、,为什么烟酸在临床应用不广泛？,不良反应太常见 病人耐受性差 改变剂型有可能减少不良反应发生率,9,烟酸（Niacin),药物剂型 Drug Form Dose Range 立即释放 Immediate release 1.53 g (crystalline) 延长释放 Extended release 12 g 持续释放 Sustained release 12 g,10,NIASPAN（诺之平） Pooled Efficacy Data From Two Placebo-Controlled Studies,+12,+2,+1,+2,73,Placebo,13,+20,12,8,76,15

4、00 mg qhs,Placebo,2000 mg qhs,1000 mg qhs,Dose,0,10,3,TC,40,41,41,n,+4,+22,+18,HDL-C,0,1,28,14,21,5,TG,LDL-C,Mean Percent Change From Baseline to Week 16*,Lipid Response to NIASPAN Therapy,* Mean percent change from baseline for all NIASPAN doses was significantly different (P 0.05) from placebo for

5、 all lipid variables shown. n = number of patients at baseline. NIASPAN package insert. Miami Fla: Kos Pharmaceuticals, Inc.; 2003.,11,Percent Change From Baseline in HDL-C: Dose-Escalation Study,30 25 20 15 10 5 0,10%,15%*,22%*,26%*,5%,% Change From Baseline,NIASPAN Placebo,* P 0.05 vs placebo. n =

6、 number of patients enrolled.,NIASPAN package insert. Miami, Fla: Kos Pharmaceuticals, Inc.; 2003.,Dose, mg 500 1000 1500 2000 Placebo,(n = 87),(n = 44),12,HATS: Percent Change in Stenosis,% ,*P=0.16 for comparison with placebo; P0.001; P=0.004. HATS=HDL-Atherosclerosis Treatment Study. Data from Br

7、own BG et al. N Engl J Med. 2001;345:1583-1592.,Placebo Antioxidant Simvastatin/ Simvastatin/ vitamins* niacin niacin/ antioxidants,13,辛伐他汀与烟酸合用的安全性与耐受性,HDL-Atherosclerosis Treatment Study. （HATS）受试人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，烟酸2.4g/d, 3 年.,Zhao XQ et al. Am J Cardiol 2004;93:307,14,ARBITER-2,A

8、rterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2 降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2,Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Circulation 2004;,15,ARBITER-2,随机、双盲、安慰剂对照研究 受试者：167名冠心病患者 患者HDL-C45 mg/dL LDL-C平均基线水平8920 mg/dL（200mg /dL), TC 5.2mmol/L(200mg /dL), 首选, 单一用

9、。,26,贝特类调脂药适应证（二）,型高脂蛋白血症 即家族性异常脂蛋白血症（FB）。 特点：（1）VLDL升高（ VLDL）；（2）IDL升高；（3）LDL低；（4）HDL低。 贝特类能有效地降低FB患者的TG和TC浓度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平。,27,贝特类调脂药适应证（三）,混合型高脂蛋白血症 其特点为：TC和TG均升高；表现为VLDL-C、LDL-C浓度增高，sLDL增多，HDL-C降低。 贝特类能有效地降低血浆TC、TG和VLDL-C浓度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL颗粒。,28,The Fenofibrate

10、Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial,FIELD Study Investigators. Lancet 2005, e-publication November 14,29,9,795 Patients,Fenofibrate 200 mg/day, n = 4,895,Placebo, n = 4,900,Average Follow-up: 5 Years and 500 CHD Events,FIELD Study Investigators. Lancet 2005, e-publication Novem

11、ber 14,Study Design,5-year double blind, placebo controlled study against a background of usual care, including the option to add other lipid-modifying therapies,30,Lipid Effects of Fenofibrate After 4 Months,31,P = 0.16,Primary End Point,Primary End Point Adjusted for New Lipid Lowering Therapy,P =

12、 0.01,Primary End Point : CHD Events ( Non fatal MI + CHD Death),32,Total CVD events,HR = 0.89 95% CI = (0.80 0.99) p=0.035 NNT 70,33,贝特类调脂药小结,贝特类药能明显地降低TG、升高HDL-C浓度，也能降低TC或LDL-C 对以TG升高及以TG升高为主的混合型血脂异常的患者可选贝特类药 长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。 贝特类药物降低冠心病死亡率和总死亡率仍需更多的临床试验证实。,34,依折麦布: 独特的作用机理,依

13、折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1） 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,35,双重抑制针对胆固醇的两个来源 强效降低LDL-C,血浆胆固醇水平 取决于 合成和吸收两方面,36,依折麦布（益适纯）三期临床研究 单药治疗的结果: 疗效,*Median percent change;

14、 *p400mg/dL),50,胆酸螯合剂,已证实的治疗益处 减少主要冠脉事件 减少冠心病死亡率,51,【天然降血脂药物】,52,主要成分姜黄素,化学名：阿魏酰甲烷 英文名：Turmeric 分子式：C21H20O6,【脂可平】,53,姜黄素化合物的结构式,【脂可平】,OCH3,OCH3,54,降血脂 清除氧自由基，抑制OX-LDL形成 遏制AS斑块中ICAM-1表达（内皮细胞粘附分子） 抗脂质过氧化、及抗炎作用 抗血拴、保护内皮细胞,药 理 作 用,【脂可平】,55,降 脂 效 果,每天300毫克的脂可平可以使： TC 下降18%、 LDL-C 下降25%、 HDL-C 升高9%、 TG 下

15、降36%、 还可以升高Apo-A1。,56,临 床 应 用,100mg/次，3次/日 混合型高脂血症患者，以甘油三酯增高为主的患者 肝功能异常的高脂血症患者或使用他汀类药和/或贝特类药物后出现肝损害的患者肾损害的高脂血症患者,【脂可平】,57,鱼油制剂,主要为二十碳戊烯酸(EPA，C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA，C22:6n-3)，二者为海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯。 主要的作用：降低 TG 和稍升高HDL-C, 对TC和LDL-C无影响。当用量为2-4g/d时，可使TG下降25%30%。主要用于高甘油三酯血症；可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。,58,鱼油制剂,心肌梗死后患者经3.5年观察, 接受n-3脂肪酸组(800mg/d), 较对照组全因死亡危险降低20%, 冠心病死亡危险降低30%, 猝死危险减少45% （GISSI study，1999） 。 不良反应少见，约有2%3%服药后出现恶心、消化不良、腹胀、便秘；少数病例出现转氨酶或CK轻度升高。 与他汀类或其他降脂药合用时，无不良药物相互作用。 n-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量应大于70%，否则达不到临床调脂效果。n-3脂肪酸制剂的常用剂量为