临床治疗数据的统计分析

1、临床治疗数据的统计分析、统计学家在面对实际数据分析问题时，如何将实际问题转变为统计问题？ 如何设计一系列系统的统计分析途径得到答案？ 在进行统计分析时，如何根据问题的背景和数据特性选择合适的模型和分析方法？ 如何评估和比较不同模型和分析方法获得的结果？ 如何结合实际问题的背景合理地说明统计分析的结果？ 1、白血病临床治疗的数据和问题是持续1年的急性白血病治疗临床试验，研究人员将42名急性白血病患者(进入项目的时间前后)随机分为两组(各21人)。 对一组患者用药来缓解疾病，对另一组患者使用安慰剂。 安慰剂的外形和颜色与药物完全相同，但不含药物，患者自己不知道实际服用的是药物还是安慰剂。 研究者以

2、周为单位记录每个患者的疾病缓解时间，时间越长，治疗效果越好。 数据如表1所示。 表1的处理组和控制组各21人的病情缓和的持续时间(周)，表1的数据后面显示，项目结束后仍在缓和。 例如，处理组中的20表示该患者在项目结束前20小时进入临床治疗，使用6-MP后，缓解会持续到项目结束。 因此，该患者的实际缓解期至少为20周，很可能超过20周。 这种数据在统计学上被称为删除数据。 医学研究关注的问题是，如果没有得到6MP能否显着延长缓解的持续时间的肯定回答，就没有必要对该药进行进一步研究，相反，如果结论是肯定的，研究者想进一步定量地评价今后患者使用6-MP后的效果。 2、统计分析的想法、统计学术语、白

3、血病缓解效果的分析是一个“两个样本的比较”问题，一般采用比较两个正规样本平均值的t检验。 但目前的问题非常复杂：首先，样本分布未知，而且在时间数据分析中，数据分布有很大的偏差，所以正态分布是一个“差”模型。 其次，数据不完整(有缺失数据)，通常的完全数据的分析方法不容易适用。 另外，在本情况下，由于样品容量不大，所以首先采用参数模型的分析方法：1)使处理组和控制组的数据分别符合满意的参数分布(优选相同的分布家族)。 2 )用参数假设检验来判断处理组和控制组的缓解时间分布是否有显着差异，在医学研究中回答了“6-MP能否显着延长缓解的持续时间”的问题。 如果答案是否定的，则认为本研究不会得到有意义

4、的结果，如果答案是肯定的，则继续下一步。 3 )预测今后患者使用6-MP后缓解期的相关参数，并定量评价6-MP效果的充分可靠性。 3、使分布符合完整的数据。 在这些数据中，控制组(使用安慰剂)的数据是完整的，没有删除数据。 完整的数据分析比较简单。 第一步的目标是选择参数分布来匹配数据。 常用的拟合时间数据的参数模型(分布)有指数分布、威布尔分布、伽马分布、对数正态分布等。 合理性：每个实际问题都有一定的“背景机制”，一般来说统计模型的选择应该考虑背景机制。 适应性：模型应该能很好地适应数据。 简单性：如果简单的模型能满足数据的需求，请不要采用复杂的模型。 简单的模型可以避免随机因素引起的模型

5、变形，从背景机制容易说明。 在选择参数分布模型时必须遵循几个原则：在描绘时间分布模型的特征上，“生存函数”和“危险率”是两个重要的函数。 生存函数也被称为“可靠度”，是个体寿命超过某个时间点的概率。如果用x来表示个体的寿命，则生存函数S(x )被定义为：S(x)=P(Xx )，危险率也被称为“失效效率”或“瞬时失效效率”，描述了个体在某个时刻生存的条件下，下一瞬间死亡的危险性。 危险率h(x ) :根据危险率h(x )的发展趋势，“生存”模型可分为三类：h(x )单调减少(增长阶段)。 h(x )不变(成熟阶段) h(x )单调上升(老化阶段)。 以上三种类型中，“h(x )”与指数分布不变，

6、描述了随时随机发生的死亡风险，在其生存函数中=h(x)=1/Ex .本情况下缓和持续时间不长，所以年龄、体质等可能影响缓和持续时间的因素的作用不大，什么时候问题是，数据的考验，这种背景机制的想法是否真的合理。 直方图是通过统计分析直观地选择分布模型的重要方法。 关于指数分布考察“累积危险率”。 这是与时间变量x相关的直线。 利用数据，可以得到H(x )的“经验估计”，如果大致线性推移的话，可以直观地认为指数分布对数据的拟合很满意。 的获取是以“经验分布”为基础的。 生存函数S(x )的经验估计：=“大于x的数据数”/n，且图：控制组数据的图像在威布尔分布比指数分布更为普遍，在威布尔分布中拟合控

7、制组数据时，危险率函数接近1，在简单性原则上是不需要的通过表控制组(安慰剂)的数据的和、4、适合度检查、适合度检查来评价适合效果。 来构筑1个度量设想的分布适合数据的好坏(优先级)的检验统计量d。 d的值小时表示拟合好，相反，表示拟合差。 当从数据计算得到D=d，并且在假设的分布正确的前提下计算概率p=P(Dd )时，p的值表示较大的拟合良好。 这里p是适合度，简称为“p值”。 作为正式的检查顺序，可以事先指定检查的显着水平，此时接受假设的分布，相反地拒绝。 Kolmogorov检验法适用于单一分布的检验，检验统计量的构造方法如下：经验分布函数是假设的分布函数定义检验统计量，d是与两个函数的最

8、大距离。 在阶跃函数中，两个函数均单调递增，因此d的计算并不困难。 注意数据点的计算，对于控制组的数据，认为该分布非常满意数据拟合，因为假设分布为e(0.115 )，计算值D=0.170，对应的p值约为0.50值很大。 5、数据有删除时拟合分布的方法，对于处理组(6-MP )，数据有删除，所以其经验分布不能像完全数据时那么简单地定义。 我们采用以下的想法来拟合分布：选择在建立删除了数据的经验分布积分限制估计(Kaplan-Meier估计)的直方图上看起来直观上很满意的分布族(也可以是指数分布)。 为所选分布族的估计参数选择分布。 累计限度估计： n个数据中，假设有d个不同的“死亡”时间，按从小

9、到大的顺序排列，标记为死亡时间，上面的重复数据的数量，死亡时间满足以上的数据(包括死亡、删除、重复)的数量，标记为区间的删除时间不比实际的死亡时间早， 条件概率的经验估计是基于条件概率的思想建立经验分布的，但需要关于死亡时间和丧失时间的关系的假设：在上述假设下，通过积限估计得到的经验生存函数定义为：如果数据完整(不删除)，则可以证明积限估计与通常的经验分布一致。 处理组数据之和如下表所示。处理组数据的图像也非常接近直线，可以认为处理组的缓和时间也遵循指数分布。 对于经验累积危险率、表处理组(6-MP )的数据的和值、6、数据有删除的情况下的最大似然推定、完全数据似然函数，删除数据表示死亡发生之

10、后，因此该信息不是密度函数值，而是概率值，因此，在有删除数据的情况下被存储删除数据对指数分布，对数似然函数为：的极大似然估计显着小于控制组的估计值0.115，处理组数据的指数分布上的最大似然估计显着小于控制组的估计值0.115。 但是，不能简单地断言6-MP能有意义地延长缓和时间，需要通过正式的假设验证程序。 对被删除的数据的适合度检查不能采用完整的数据的适合度检查方法(省略)。 7、具有普遍性的参数假设检查方法，已经用指数分布很好地拟合了控制组和处理组的数据，两个指数分布可能相同或不同。 为了回答6MP能否显着延长缓和时间的问题，标准的统计顺序是进行参数的假设验证。 控制组和处理组对应的参数

11、用和来记述的话，原假设：候补假设：似然比检定具有普遍性，是具有高效果的参数假设检定程序，作为基准的检定统计量被称为“负的二倍对数似然比”，在原假设制约下计算似然函数的最大值， 计算不受原假设约束时的似然函数的全局最大值，当似然比负的二倍对数似然比样本容量足够大时，一般可以近似原假设下的分布的构造方法。 似然比的值在0和1之间，越小越不利于原假设。 取正值，越大越不利于原假设。 在该问题中，控制组和处理组的数据被视为来自同一整个指数分布的样本，如果假定原本是真的，则根据聚合的数据来计算极大似然估计，并且，如果获得的候选选择为真，则控制组和处理组的数据是整个不同的指数分布吗？ 似然函数是两组样本似

12、然函数的积，分别计算两组数据的极大似然估计和对数似然值，并进行合计，结果，负的二倍对数似然比其p-值约为0.00003。 假设检查结果显示两组样品分布有显着差异。 这个结果统计上肯定地回答了本案例开头提出的问题： 6MP可以显着延长缓解的持续时间。 必须指出，统计意义上的显着性并不意味着实际意义上的显着性。 在这个情况下，使用6-MP的期待缓和期为40周左右(参照下一节)。 8、在信赖区间、以前的基础上，医学研究者想评价未来患者使用6mp的效果。 例如，将来患者使用6MP后的期待缓解期将来患者使用6-MP后的缓解期超过半年(26周)的概率未来患者使用6MP后有80%的可能。 用x记录将来患者使用6MP后的缓解期间。 上述三个问题分别对应三个统计估计问题：估计EX； 很好地拟合了估计分位数，满足，之前已经在指数分布中使用了6-MP的缓和持续时间分布，然后利