药物致QT间期延长的临床意义和处理

1、1、延长药物引起的QT间隔的临床意义和治疗，浙江大学医学院附属医院，2、后期，对延长QT间隔、引起尖端扭转型晕厥(TDP，tor sade pointes)的药物给予了广泛关注。几种药物，如特菲那丁、西夏比利、格帕夫洛沙星，可以直接诱发心电图异常或产生严重的心脏毒性，从市场上退出。本文探讨了可能导致QT间隔延长或尖端扭转型失速速度的药物、可能的机制和处理原理。可以帮助内科医生和药剂师。3，心肌细胞动作电位：以心室肌细胞为例，整体动作电位可分为5个阶段。o相：钠通过快速通道快速通过内部流动。细胞内电位从静止状态的-90mv上升到30mv左右。1相：快速钠通道关闭，立即开始复极。膜电位迅速从30m

2、v下降到0mv。主要是由Cl-内部流动引起的。4，2相：之后复极过程很慢，膜电位下降速度大大降低，基本在0mv左右停滞，细胞膜内部处于等电位状态。与此相关的离子流较为复杂，通常是由于k的缓慢流出和Ca2的缓慢内部流动引起的。三相：膜内电位由0mv左右快速地下到-90mv，膜静息电位决定。完成复极化过程。是由k的快速流出引起的。四相：复极完成和膜电位恢复的时期。四相膜电位为静息电位水平，钠和钾平衡，因此也称为四相静息阶段。5，图1心肌细胞动作电位，6，心电图波形和间隔：图2反映心电图中心肌细胞动作电位。p波(心房脱极化)QRS波组(心室脱极化)t波(心室复极)u波(未图示)沿t波延伸，表示波肯雅

3、纤维复极和心室松弛。)心电图间隔也很重要。PR间隔是心房脱极化和脉冲在房室结处传播的时间。QT间隔是心室脱极化和其后超极化的时间。QRS波群到t波末的时间间隔，健康心房的QT间隔约为400msec。心率修正间隔称为QTc，一般为440msec。7，图2心电图的波形和间隔，8，QT间隔延长可分为1阶(先天性)和2阶(获得性)两种形式。原发性QT间期延长包括产生离子通道功能障碍的基因突变和先天性QT间期延长综合征。因为钠离子流入过多，或钾离子流出不足，导致细胞内阳离子过多，心室复极延长。这种变化会引起早期的脱粘，导致室性心律失常。第二(获得)QT间隔延长可能是由代谢异常(如急性低钾血症)、疾病(如

4、心肌炎、蛛网膜下腔出血)和药物引起的。如果可以使用延长QT间隔的药物，应定期测量QT间隔的可能性因素9，营养变化(神经性食欲缺乏、饥饿、酒精中毒)心动过速(450msec患者和/或有心律失常病史的患者，用户应定期测量ECG及血清钾水平)。ziprasidone:本产品指南列出了很多不能一起用于延长QT期间的其他药物名称，不能用于QT延长期综合征患者。最近心肌梗塞和非补偿性心力衰竭患者。使用本产品的患者应进行参考钾、镁浓度测定。此产品没有TdP案例报告。5.7氯丙嗪：该产品是1950年开发的，是第一种广泛使用的抗精神病药物。也有导致QT间隔延长及TdP的产品，但他们与沙利文相关事例有关，因此拙劣

5、。在产品手册中，氯丙嗪用作苯酚噻嗪衍生物，暗示非特异性的普通可逆QT波变形。35，6。抗癌药物6.1三氧化二砷：FDA最近批准了能够治疗复发和难治性急性前骨髓性白血病的三氧化二砷。砷中毒的深度毒性包括增加QRS波群复杂性、延长QT间隔、抑制ST段、t波平和多焦点室性心动过速等。一研究人员报道说，19名患者用三氧化二砷治疗，QT间隔延长，其中3人发展为TdP。这三位患者治疗砷前QTc间隔处于正常范围。电解质失衡等危险因素已得到修正。TdP在治疗开始后的12，16，42日出现。36，在另一项医疗记录系列研究中，8名患者用三氧化二砷治疗，前瞻性监测，证明了诱导期间QT间隔延长。如果4名患者出现不连续

6、性室性心律失常，都要接受抗心律失常药物治疗。制药公司推荐12铅心电图，在开始治疗之前，测定电解质及血清肌酐值。一旦开始治疗，QTc500ms必须矫正到460ms才能继续治疗。其他研究人员也建议所有砷治疗患者必须定期监测心电图。在这个系列中，心律失常通常发生在治疗5 117天之间。这种累积毒性在3名TdP患者中发现，这种产品可能有组织地积累。37，7。心血管非心律失常剂7.1 indapamide:虽然缺乏正确的信息，但indapamide可能会延长QT间隔。据推测，主要原因是利尿剂引起的低钾血症。TdP报告，2例由低钾血症引起。7.2苄基普利：血管扩张剂苄基普利是治疗心绞痛的第二剂钙通道阻断剂

7、。该产品具有型抗心律失常作用，可能影响快速钠内部电流。38、文献中有很多关于TdP的报告。在对从美国市场撤出的本弗迪尔、nitrendipine、迪迪尔、维拉帕米、米贝迪尔进行的比较研究中，该产品表示了对HERG频道的拦截效果的浓度依赖性，其强度可能比维拉帕米尔和米贝迪更强，而尼特地丁和迪梅尔对HERG没有多大影响。使用苄基煎液是有心律失常史的人，低血压，缺乏非补偿性功能的人，有QT延长间隔综合症的人，使用QT延长间隔药物等众所周知的禁忌症。39，7.3普罗布科尔：由于QT间隔延长，已退出市场。7.4米新政：由于QT间隔延长和有害的药物相互作用，退出了市场。40，8。伪装系统约8.1 sha

8、villy:该产品在上市初期被认为是相当安全的药物。但是之后，该产品对ECG的影响已经众所周知，尤其是该产品的药物和交互作用受到了关注。所有有关该产品心律失常的报道均与已知该产品增加西沙比利血液浓度的药物一起发生；与已知能延长正常剂量及QT间隔的药物一起使用。到1999年底，已发表了341份与西沙比利相关的心律失常报告，其中80例死亡。41、西夏比利主要是CYP3A4代谢，这是调节大部分药物的CYP isoenzyme体系。西沙比利是这种酶的基质，如果该酶被抑制，西沙比利代谢就会受到抑制，活性母体血液浓度升高会引起心脏毒性。该机制可以阻止Ik通道。著名的CYP3A4抑制剂包括克拉霉素、地尔硫卓

9、、红霉素、西柚汁、伊曲康唑、酮康唑、蛋白酶抑制剂等。42，8.2 octreotide:此产品可能导致QT间隔延长。产品说明书上显示，一名末端肥大患者使用该产品时QT间隔延长。但是要注意，在末端肥大患者中心电图变化很常见。8.3 dolasetron:该产品可能有延长QT间隔的效果，但证据不足。8.4舒马普坦：这是一种血清素受体激动剂，可以治疗偏头痛。该产品在美国市场销售了很多年，大部分数据认为QT间隔会延长，可能有1例致命心律失常报告。43，8.5 narat cript和zolmitcript:这种药的化学结构类似于产品手册中提到延长QT间隔的舒马普坦。8.6利扎坦：与非特异性心律失常有关

10、。9.Miscellaneous agents 9 . 1左侧的醋米沙托：此产品阻止了HERG频道。9.2茶氨酸：该产品可以用肌肉松弛剂延长QT间隔。手册里已经提到了。9.3肾上腺素：该产品可通过-肾上腺素受体介质引起低钾血症，延长QT间隔。但是文献报道有矛盾。44，9.4他克罗里穆斯：有两种产品与QT间隔延长和TdP报告相关。家族史，包括TMP-SMZ、低钾血症、普罗维登斯和QT间期延长综合征。他克莫司在化学结构上是红霉素相关的大环内酯，因此与QTc间隔延长及TdP有强烈的相关性。此外，有证据表明该产品对钾通道的作用可以延长动作电位。9.5美国沙特罗：在手册中提到该产品可能会延长QTc间隔，

11、但缺乏足够的证据。45，有很多关于延长QT间隔和TdP药物相互作用的报道。简而言之，在这方面，相互作用主要是药动学，与上I的反应有关。CYP同工酶负责相氧化代谢反应，将母体转化为更为水溶性的代谢产物。每个孔酶负责氧化代谢产物的广泛变化(如羧基化、去甲基化、氢氧化、硫化物的形成)，这可以是CYP酶的基质、抑制剂或诱导剂。药物相互作用，46，特菲娜丁和西莎比利退出美国市场是引起危险心律失常的重要药物相互作用的好例子。特菲娜于1985年获得FDA批准，当时其临床应用没有暗示有心脏毒性。FDA收到了TdP报告，发生在没有明显心律失常危险的患者身上。CYP3A4系统药物相互作用导致母体药物代谢减少，引发

12、心律失常的机制。47，希莎比利在FDA批准时被认为是一种相当安全的药物，没有考虑心脏毒性。早期报告提供了与成人看到的产品相关的心律失常。在所有报告中，患者服用可提高西沙比利水平的药物，或与已知高于正常剂量或可延长QT间隔的药物一起服用。48、PDA发现这些病历和处方信息反馈，据悉，西沙比利延长了互动药物或QT间隔药物或患者的功能障碍，如心力衰竭、已知心律失常或肾功能衰竭。到1999年底，西夏比利有341例相关心律失常，其中80人死亡。49、大部分TdP药物主要通过CYP3A4和CYP2D6代谢。作为酶基质被抑制，活性母体的浓度更高。Ik通道阻塞可能导致心脏毒性。有些药物可以通过多个系统(如蛋白

13、质组)进行调节，其他药物可以抑制胺碘酮等多种酶，有些药物可能是同一酶的气质，也可能是另一种同工酶的抑制剂。例如，奎尼丁是CYP3A4的气质，同时也是CYP3A4的强力抑制剂。50、临床医生最重要的机会是延长药物引起的QT间隔，并预防由此引起的心跳障碍。其核心是如何了解感染患者易感因素，避免这种副作用，减少应用QT间隔延长药物，了解相关药物相互作用，避免这种影响。考虑到所有这些因素，可以减少药物引起的QT间隔延长发生率，但不能完全消除这一危险。临床医生的作用，51，对延长QT间隔时患者TdP可能最危险的时间没有明确的治疗指南或判断。虽然QTc延长和TdP发生之间存在关系，但要记住，QT或QTc延

14、长是比心律失常发生机制更重要的标志。QT间隔可以仅用于部分药物，也可以稍微延长QTc，但是与抑制可疑药物代谢的药物(如特皮纳丁或西沙比利)一起使用的话，会大大延长。因此，必须评估每个患者及其危险因素，以确定最佳治疗过程。如果有药物-药物相互作用，应立即消除。52，除非有易感因素，否则允许QTc间隔的小延长(10ms)。如果延长QTc间隔很重要，应该减少该药的容量，更密切地监视患者。必须考虑未校准的QT间隔，QTc除外。如果QT超过500ms，不管心率如何，都要表明患者存在实际危险，立即撤离。但是amiodarone(QT间隔更长)除外，它不太可能发生TdP。最关心并需要立即处理的情况是，当QT间隔延长到TdP时，这种心律失常可能会从无症状节律障碍表现为心脏麻痹。对这种病人要立即处理。镁或异丙基肾上腺素等药物治疗和心脏起搏或异步直流休克。53、如果