作品申报书-李若辰-基于TNM分期和分子靶标CCR2的胃癌术后预后模型

1、序号： 编码： 第十五届上海市大学生课外学术科技作品竞赛暨第十五届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛上海市选拔赛作品申报书作品名称：基于TNM分期和免疫组化分子靶标CCR2的胃癌术后预后模型学校全称： 复旦大学 申报者姓名 （集体名称）： 李若辰 类别：自然科学类学术论文哲学社会科学类社会调查报告和学术论文科技发明制作A类科技发明制作B类说 明1申报者应在认真阅读此说明各项内容后按要求详细填写。2申报者在填写申报作品情况时只需根据个人项目或集体项目填写A1或A2表，根据作品类别（自然科学类学术论文、哲学社会科学类社会调查报告和学术论文、科技发明制作）分别填写B1、B2或B3表。所有申报者

2、可根据情况填写C表。3表内项目填写时一律用钢笔或打印，字迹要端正、清楚，此申报书可复制。4序号、编码由竞赛组委会填写。5学术论文、社会调查报告及所附的有关材料必须是中文（若是外文，请附中文本），请以4号楷体打印在A4纸上，附于申报书后，字数在8000字左右（文章版面尺寸14.522cm）。6作品申报书须按要求由各校竞赛组织协调机构统一寄送。7其他参赛事宜请向本校竞赛组织协调机构咨询。A1申报者情况（个人项目）说明：1必须由申报者本人按要求填写，申报者情况栏内必须填写 个人作品的第一作者（承担申报作品60%以上的工作者）； 2本表中的学籍管理部门签章视为对申报者情况的确认。申报者情况姓 名李若辰

3、性别男出生年月1995.01学校全称复旦大学专业临床医学（八年制）现学历本科年级大五学制 8年入学时间2012年9月作品全称基于TNM期和免疫组化分子靶标CCR2的胃癌术后预后模型毕业论文题目通讯地址上海市杨浦区国权北路1380号复旦江湾生活园区18号楼邮政编码200438单位电住地通讯地址上海市杨浦区国权北路1380号复旦江湾生活园区18号楼邮政编码200438住宅电作者情况姓 名性别年龄学历所在单位资 格 认定学校学籍管理部门意见作者是否为2017年7月1日前正式注册在贵校的全日制非成人教育、非在职的高等院校专科生、本科生或研究生。是 否

4、若是，其学号为： 12301010037 （部门盖章） 年 月 日院系负责人或导师意见 本作品是否为课外学术科技或社会实践活动成果。 是 否负责人签名： 年 月 日 B3申报作品情况（科技发明制作）说明：1必须由申报者本人填写； 2本部分中的科研管理部门签章视为对申报者所填内容的确认； 3本表必须附有研究报告，并提供图表、曲线、试验数据、原理 构图、外观图（照片）,也可附鉴定证书和应用证书； 4作品分类请按照作品发明点或创新点所在类别填报。作品全称作品分类（ D ）A机械与控制（包括机械、仪器仪表、自动化控 制、工程、交通、建筑等） B信息技术（包括计算机、电信、通讯、电子等） C数理（包括数

5、学、物理、地球与空间科学等） D生命科学（包括生物、农学、药学、医学、健 康、卫生、食品等） E能源化工（包括能源、材料、石油、化学、化 工、生态、环保等）作品设计、发明的目的和基本思路，创新点，技术关键和主要技术指标尽管在过去的50年,许多地区胃癌的发病率和死亡率癌症已经大幅下降,但它每年在世界各地仍然会导致大约723000人死亡,使其成为继肺癌和肝癌之后第三大导致癌症相关死亡的原因。目前临床上广泛使用的是基于肿瘤细胞的TNM分期来预测患者的预后。但是，由于忽略了肿瘤微环境对肿瘤的影响，TNM不能提供完整的预后信息。因而相同TNM分期的患者预后可能完全不同。作为肿瘤微环境的主要成分，免疫细胞

6、对肿瘤生长和转移既可以起到促进也可起到抑制作用。因此，将肿瘤微环境提供的预后信息整合至TNM分期将会提高其准确性。相关的基础研究表明，趋化因子受体CCR2能够趋化多种具有免疫抑制和促血管生成作用的免疫细胞浸润至肿瘤组织，因此肿瘤组织中CCR2的高表达可能与患者的不良预后有关，但在胃癌中CCR2表达与胃癌预后之间的关系还未有报道。我们从复旦大学附属中山医院获取了于2008年在该院接受胃癌手术的378例病人的手术病理标本，每位病人的年龄，性别，肿瘤位置，肿瘤大小，肿瘤分化，Lauren分型和肿瘤分期等临床病理信息是从病历记录获得的，而病人的生存状况通过电话随访获得。我们应用免疫组化的方法检测了胃癌

7、组织中CCR2的表达情况，并对免疫组化结果进行了评分(以CCR2阳性细胞个数衡量CCR2表达水平)，发现了CCR2高表达预示着胃癌患者的不良预后，通过X-tile软件计算出了最佳的切割点为每个高倍镜视野下9个CCR2阳性细胞，确定了CCR2低表达（CCR2阳性细胞小于9）和高表达（CCR2阳性细胞大于9）的标准。接下来我们用多因素Cox回归分析的方法分析了与胃癌患者术后生存时间相关的临床病理因素，筛选出了胃癌患者预后的独立预后因子，分别为浸润深度（T分期），局部淋巴结转移数目，远处转移、病人年龄、以及CCR2表达水平有关。根据这些因素，我们应用R语言软件建立了一个预测胃癌患者术后预后的列线图模

8、型（如图1）。图1列线图使用方法：该列线图适用于能过接受胃癌根治术的患者。根据列线图，可得到各项预测指标所对应的积分，各项积分的总和记为总分，可通过总分所对应的三年生存率及五年生存率预测病人的预后。例如，55岁的胃癌患者，术后病理显示T3期，胃周2个淋巴结转移，无远处转移，免疫组化检测示CCR2高表达，则他各项预测指标对应的积分分别为59，26，0，46和37分，总分为168，对应术后3年生存和五年生存率分别约为60%和50% (图2)。图2近年来，由于TNM分期系统在评价胃癌患者预后方面的局限性，国内外多位学者在试图发现新的模型来提高对胃癌患者预后判断的准确性，但大多都只聚焦于肿瘤浸润深度、

9、淋巴结转移数目、患者年龄等临床病理因素，而忽略了肿瘤的分子生物学特性。而该模型整合了预测病人预后的重要的临床病理参数以及免疫组化分子靶标CCR2的表达水平，同时包含了肿瘤宏观和微观特性，提高了预测胃癌术后预后的准确度，从而帮助临床医生改进对患者预后的判断并指导治疗（例如针对估计预后较差的患者采用更激进的治疗措施）。参考文献：1.Alberts SR. Gastric cancer: epidemiology, pathology and treatment. Annals of Oncology. 2003; 14(90002):31-36.2.Lisanti MP, Martinez-Out

10、schoorn UE and Sotgia F. Oncogenes induce the cancer-associated fibroblast phenotype: metabolic symbiosis and fibroblast addiction are new therapeutic targets for drug discovery. Cell cycle. 2013; 12(17):2723-2732.3.Shou ZX, Jin X and Zhao ZS. Upregulated expression of ADAM17 is a prognostic marker

11、for patients with gastric cancer. Annals of surgery. 2012; 256(6):1014-1022.4.Lanca T, Costa MF, Goncalves-Sousa N, Rei M, Grosso AR, Penido C and Silva-Santos B. Protective role of the inflammatory CCR2/CCL2 chemokine pathway through recruitment of type 1 cytotoxic gammadelta T lymphocytes to tumor

12、 beds. Journal of immunology. 2013; 190(12):6673-6680.5.Yasui W, Sentani K, Sakamoto N, Anami K, Naito Y and Oue N. Molecular pathology of gastric cancer: research and practice. Pathology, research and practice. 2011; 207(10):608-612.6.Yasui W, Oue N, Aung PP, Matsumura S, Shutoh M and Nakayama H. M

13、olecular-pathological prognostic factors of gastric cancer: a review. Gastric cancer. 2005; 8(2):86-94.7.Penton-Rol G, Polentarutti N, Luini W, Borsatti A, Mancinelli R, Sica A, Sozzani S and Mantovani A. Selective inhibition of expression of the chemokine receptor CCR2 in human monocytes by IFN-gam

14、ma. Journal of immunology. 1998; 160(8):3869-3873.8.Fujimura N, Xu B, Dalman J, Deng H, Aoyama K and Dalman RL. CCR2 inhibition sequesters multiple subsets of leukocytes in the bone marrow. Scientific reports. 2015; 5:11664.9.Tsou CL, Peters W, Si Y, Slaymaker S, Aslanian AM, Weisberg SP, Mack M and

15、 Charo IF. Critical roles for CCR2 and MCP-3 in monocyte mobilization from bone marrow and recruitment to inflammatory sites. The Journal of clinical investigation. 2007; 117(4):902-909.10.Shi C and Pamer EG. Monocyte recruitment during infection and inflammation. Nature reviews Immunology. 2011; 11

16、(11):762-774.11.Lu Y, Cai Z, Xiao G, Liu Y, Keller ET, Yao Z and Zhang J. CCR2 expression correlates with prostate cancer progression. Journal of cellular biochemistry. 2007; 101(3):676-685.12.Lu Y, Chen Q, Corey E, Xie W, Fan J, Mizokami A and Zhang J. Activation of MCP-1/CCR2 axis promotes prostat

17、e cancer growth in bone. Clinical & experimental metastasis. 2009; 26(2):161-169.作品的科学性先进性（必须说明与现有技术相比、该作品是否具有突出的实质性技术特点和显著进步。请提供技术性分析说明和参考文献资料）本作品的科学性和先进性主要体现在整合了胃癌患者的临床病理因素及免疫组化分子靶标提供的信息，利用建模的方法建立了一个比临床上常用的TNM系统更能精确预测病人预后的列线图模型。我们对列线图模型做了校正曲线分析，发现模型预测值与观察值有良好的一致性（图3）。图3：灰色线：理想模型；蓝色线：列线图预测值。黑线：95%置

18、信区间。C指数即一致性指数，最早由范德堡大学Frank E Harrell Jr 教授于1996年提出，是用来评价模型预测能力的，目前被广泛应用于判断肿瘤预后模型的精确度。我们通过计算发现，TNM分期单独用于判断病人预后的C指数为0.670，而我们建立的列线图模型C指数为0.712，明显高于前者，证明了我们所建立的模型的优势。 作品在何时、何地、何种机构举行的评审、鉴定、评比、展示等活动中获奖及鉴定结果暂无作品所处阶 段（ A ）A实验室阶段 B中试阶段 C生产阶段D （自填）技术转让方式尚未转让作品可展示的形 式实物、产品 模型 图纸 磁盘 现场演示图片 录像 样品使用说明及该作品的技术特点

19、和优势，提供该作品的适应范围及推广前景的技术性说明及市场分析和经济效益预测我们的列线图模型基于传统的TNM分期和免疫组化分子靶标，能够整合多个预测指标，并能个体化且精准地预测结果事件的发生概率。我们的列线图预测指标包括肿瘤浸润深度、局部淋巴结转移数目、远处转移、年龄及CCR2表达水平，其中肿瘤浸润深度及局部淋巴结转移数目为术后病理常规检查指标，是否有远处转移在术前检查时会做全面检查和评估，而CCR2表达水平可通过免疫组织化学的方法检测，所以各项预测指标均容易获得，具有很好的可推广性。因此，我们的列线图模型具有很好临床应用前景，对于帮助临床医师改进对胃癌患者术后预后的判断及治疗措施的选择具有很大

20、的帮助。专利申报情况提出专利申报 申报号 申报日期 年 月 日已获专利权批准 批准号 批准日期 年 月 日 未提出专利申请科研管理部门签 章 年 月 日C.当前国内外同类课题研究水平概述说明：1.申报者可根据作品类别和情况填写； 2.填写此栏有助于评审。目前临床上所广泛应用的预测胃癌病人预后的模型为TNM分期系统，但是，相同TNM分期的病人的预后仍会有明显的异质性，因此，建立一个具有更高准确性的预后模型是非常必要的。目前，国内外学者通过收集病人病理资料，建立了多个基于自己病人队列的预后模型，但是这些模型大多只聚焦于一些如肿瘤浸润、淋巴结转移、患者年龄等临床病理因素，而忽略了肿瘤的内在分子特征，

21、并未有整合临床病理资料和免疫组化分子靶标，从而有一定的局限性。参考文献：1 Han DS, Suh YS, Kong SH, et al. Nomogram predicting long-term survival after d2 gastrectomy for gastric cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012 Nov 01;30(31):3834-40.2 Song KY, Park YG, Jeon HM,

22、Park CH. A nomogram for predicting individual survival of patients with gastric cancer who underwent radical surgery with extended lymph node dissection. Gastric cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association. 2014 Apr;17(2):287-

23、93.3 Hirabayashi S, Kosugi S, Isobe Y, et al. Development and external validation of a nomogram for overall survival after curative resection in serosa-negative, locally advanced gastric cancer. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2014 Jun;25(6)

24、:1179-84.4 Dikken JL, Baser RE, Gonen M, et al. Conditional probability of survival nomogram for 1-, 2-, and 3-year survivors after an R0 resection for gastric cancer. Annals of surgical oncology. 2013 May;20(5):1623-30.D.推荐者情况及对作品的说明说明：1由推荐者本人填写； 2推荐者必须具有高级专业技术职称，并是与申报作品相同或相关领域的专家学者或专业技术人员（教研组集体推荐亦

25、可）； 3推荐者填写此部分，即视为同意推荐； 4推荐者所在单位签章仅被视为对推荐者身份的确认。推荐者情况姓 名张荣明性别男年龄60职称副主任医师工作单位上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科通讯地址上海瑞金二路197号邮政编码200025单位电话64370045*666061住宅电荐者所在单位签章 （签章） 年 月 日请对申报者申报情况的真实性作出阐述内容真实！请对作品的意义、技术水平、适用范围及推广前景作出您的评价该同学通过收集临床样本和患者临床病理因素，发现了与胃癌患者术后预后有关的影响因素，并根据这些因素建立了预后模型，该预后模型的优势在于整合临床病理因素和免疫

26、组化分子靶标提供的信息，更为全面的反映了肿瘤的特性特征，从而提高了对于胃癌预后判断的准确性，具有较好的社会意义和潜在的临床价值。其它说明D.推荐者情况及对作品的说明说明：1由推荐者本人填写； 2推荐者必须具有高级专业技术职称，并是与申报作品相同或相关领域的专家学者或专业技术人员（教研组集体推荐亦可）； 3推荐者填写此部分，即视为同意推荐； 4推荐者所在单位签章仅被视为对推荐者身份的确认。推荐者情况姓 名王忠性别男年龄56职称主任医师/教授工作单位上海交通大学医学院附属第九人民医院通讯地址上海市黄浦区制造局路639号邮政编码200011单位电话53315116住宅电话推荐者所在单位签章 （签章）

27、 年 月 日请对申报者申报情况的真实性作出阐述内容真实！请对作品的意义、技术水平、适用范围及推广前景作出您的评价列线图模型能够整合多个预测指标，能够个体化并精确的预测患者的预后。该同学不仅将宏观的临床病理因素作为预测指标，同时将肿瘤的分子特征作为一个预测指标，为临床医师对于胃癌患者术后预后判断提供了新的思路，虽然成果还处在较初级的阶段，但若经过不断改进及可靠的外部验证，会有良好的应用前景和实用价值。其它说明学校组织协调机构确认并盖章 （团委代章） 年 月 日 校主管领导或校主管部门确认盖章 年 月 日市评审委员会初评意见 评委签名： 年 月 日市组织协调委员会审定意见 团委 科协 教委 科委

28、学联（签章） （签章） （签章） （签章） （签章） 年 月 日E上海市组织委员会秘书处资格和形式审查意见组委会秘书处资格审查意见 审查人（签名） 年 月 日组委会秘书处形式审查意见 审查人（签名） 年 月 日组委会秘书处审查结果合格 不合格 负责人（签名） 年 月 日F参赛作品打印处基于TNM分期和免疫分子靶标CCR2的胃癌术后预后模型摘要背景：作为一个趋化髓系细胞浸润至肿瘤组织的重要细胞因子受体，CCR2已经在多种恶性肿瘤组织中被检测到。本研究旨在评估CCR2表达在胃癌患者手术后的预后价值。结果：CCR2被检测出表达于胃癌细胞周围的间质细胞上。CCR2高表达与肿瘤的侵入深度（P=0.004

29、），淋巴结转移（P=0.011）以及TNM分期（P=0.003 和 P=0.001）呈相关性。多因素Cox回归分析发现CCR2高表达是患者预后的独立预后因子（P=0.006）。将CCR2 表达与TNM分期整合可能比TNM为系统单独应用具有更高的预测预后价值。方法：我们的研究包括共有378名接受标准胃切除术患者的队列。免疫组织化学方法被用来检测CCR2的表达水平。我们对CCR2表达与临床病理的因素的相关性进行了探讨,并对CCR2与总体生存率的关系做了Kaplan-Meier 分析。结论：在肿瘤微环境中CCR2高表达是一个独立的胃癌患者的不良预后因素。将CCR2表达与TNM阶段整合可以为胃癌患者提

30、供一个更好的预后模型系统。导言尽管在过去的50年,许多地区胃癌的发病率和死亡率癌症已经大幅下降,但它每年在世界各地仍然会导致大约723000人死亡,使其成为继肺癌和肝癌之后第三大导致癌症相关死亡的原因。由于早期阶段缺乏特异性的症状，许多患者在就诊时已经是晚期阶段并且错过了手术机会，这也是胃癌预后不良的一个主要因素。目前临床上广泛使用的是基于肿瘤细胞的TNM分期来预测患者的预后。但是，由于忽略了肿瘤微环境对肿瘤的影响，TNM不能提供完整的预后信息。因而相同TNM分期的患者预后可能完全不同。作为肿瘤微环境的主要成分，免疫细胞对肿瘤生长和转移既可以起到促进也可起到抑制作用。因此，将肿瘤微环境提供的预

31、后信息整合至TNM分期将会提高其准确性。CCR2是一个有3号染色体编码的G蛋白偶联的七次跨膜受体，主要配体为CCL2。CCR2主要表达于包括单核细胞、树突状细胞、血浆树突细胞和NK细胞等在内的多种免疫细胞。激活的CCR2可以介导单核细胞从骨髓动员随后迁移到目标组织，从而在清除感染、炎症性疾病、退行性疾病及肿瘤中发挥重要作用。先前的研究已经表明,CCR2高表达在前列腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的进展和恶化有关。但是在卵巢癌中出现了矛盾的结果。A. Sica 等发现CCR2低表达与卵巢癌的进展有关，而其他人的研究发现CCR2高表达促进肿瘤的进展。我们之前的研究发现CCR

32、2的主要配体CCL2在胃癌组织中的表达与肿瘤进展有关。但是CCR2在胃癌中的却还不清楚。因此，CCR2在胃癌中的表达情况还需要被进一步探究。在该研究中，我们想通过免疫组织化学的方法评估 CCR2在胃癌的表达情况，探究其与临床病理因素以及病人预后情况的相关性，从而改进预测胃癌患者术后预后的危险分层系统。结果免疫组织化学所示的CCR2表达情况为了探究CCR2在胃癌中的表达及其临床意义，我们在378个病人组织中通过免疫组化的方法检测了CCR2的表达情况。典型图片如图一所示。肿瘤组织中CCR2的表达明显高于癌旁组织。CCR2的表达仅限于间质细胞的胞膜上，而肿瘤细胞上染色为阴性。我们将每个高倍镜视野下的

33、阳性染色细胞数作为CCR2表达水平判断标准，通过X-tile软件，我们利用最小P值法将9作为高低表达的临界值。其中有48.9%（378中的185人）的患者被认为CCR2低表达。CCR2表达和胃癌病人临床病理参数之间的关系如表1所示，CCR2表达与肿瘤的侵入深度（P=0.004），淋巴结转移（P=0.011）以及TNM分期（P=0.001）呈正相关性，而与性别、年龄、肿瘤分化和劳伦分型没有显著相关性。此外，CCR2表达在验证队列中还与肿瘤大小及远处转移呈正相关性。图1CCR2表达对于胃癌患者总体生存率的预测价值KaplanMeier生存分析和log-rank检验被用于研究CCR2表达与胃癌患者预

34、后之间的关系。CCR2高表达的病人比CCR2低表达病人具有更短的总体生存率（图2A, P0.001）。为了进一步验证CCR2表达是否通过TNM分期将病人分层，我们把TNM1期和2期的病人看作早期病人，3期和4期病人看作晚期病人。在晚期病人中，CCR2高表达病人确实有着更差的总体生存率，（图2C和P=0.009）。但是在早期病人中，尽管存在一定的趋势，总体生存率与CCR2表达并没有统计学意义上的相关性。为了研究病人总体生存率的影响因子，我们进行了单因素和多因素分析。如表2所示，单因素分析显示患者年龄（风险比, 1.017; 95% 置信区间, 1.002 1.029, P0.001），肿瘤大小（

35、风险比, 1.090; 95% 置信区间, 1.023 1.161, P=0.008）肿瘤分化程度（风险比, 1.485; 95% 置信区间, 1.020 2.161, P0.001），CCR2表达(风险比, 1.915; 95% 置信区间, 1.405 - 2.609, P0.001)和T分期(风险比, 4.819; 95% 置信区间, 2.463 - 9.430, P0.001)，N分期(风险比, 24.853; 95% 置信区间, 3.364 - 183.625, P=0.002 和 风险比, 3.371; 95% 置信区间, 2.295 - 4.593, P0.001)，远处转移(风险

36、比, 3.899; 95% 置信区间, 1.591 - 9.552, P=0.003)是有统计学意义的病人不良预后的危险因素。为了进一步CCR2表达独立预测胃癌患者预后的价值，我们根据单因素分析的结果做了多因素分析。如表3所示，多因素分析显示患者年龄（风险比, 1.024; 95% 置信区间, 1.010 1.038, P=0.001），CCR2表达(风险比, 1.843; 95% 置信区间, 1.335 - 2.546, P0.001)和T分期(风险比, 2.601; 95% 置信区间, 1.264 5.355, P0.001)，N分期(风险比, 2.541; 95% 置信区间, 1.681

37、 - 3.839, P0.001)，远处转移(风险比, 3.360; 95% 置信区间, 1.336 8.450, P=0.010)。总而言之，我们的这些发现说明CCR2表达水平可以作为一个胃癌患者的独立预后因子。图2CCR2表达水平对TNM分期预后模型的改良作用为了提高对于胃癌患者生存预测的准确性，我们将CCR2表达与TNM分期整合建立了新的预测胃癌患者预后的列线图模型（图3A）。列线图模型的因子纳入了在多因素分析中对于预后有统计学意义的预后因素，包括CCR2表达水平，患者年龄，肿瘤浸润深度，局部淋巴结转移数目以及远处转移。列线图模型中，根据列线图，可得到各项预测指标所对应的积分，各项积分的

38、总和记为总分，可通过总分所对应的三年生存率及五年生存率预测病人的预后。我们对该列线图做了内部验证，发现该模型与理想的模型符合程度较好(图3B)。另外，我们计算了该模型和单独TNM分期预测病人预后的C指数，列线图模型的C指数为0.712，远高于单独TNM的0.670，证明了我们的新模型较传统TNM分期法的优势。图3讨论传统的预测胃癌患者预后的TNM分期系统的主要依靠肿瘤细胞侵入深度、淋巴结转移和远处转移等来源于肿瘤细胞表型的信心。但是当前TNM系统未能将来自肿瘤微环境的预后信息考虑在内。越来越多的研究表明肿瘤细胞旁的间质细胞能够在肿瘤进展中发挥重要作用。在我们这个研究中，我们发现CCR2表达于肿

39、瘤细胞的附属细胞上，并且与肿瘤分期相关。而且，CCR2表达水平能够被用来预测患者的预后，尤其在晚期患者中。多因素分析发现CCR2表达水平可以作为一个独立的预后因子。但所有的这些结果仍需要更大的多中心样本来验证。自从被发现了依靠配体浓度梯度介导单核细胞向目标组织募集和迁移的作用之后，CCR2已经被广泛地研究。作为浸润至肿瘤组织中的最丰富的免疫细胞，肿瘤相关巨噬细胞被发现在介导宿主抗肿瘤免疫反应中具有双重角色（包括M1,肿瘤抑制表型；M2,肿瘤促进表型）。肿瘤相关巨噬细胞能够被肿瘤细胞及其他间质细胞分泌的细胞因子或趋化因子趋化至肿瘤组织中。先前的研究CCR2能够趋化巨噬细胞并使其向M2方向极化。M

40、2型肿瘤相关巨噬细胞能够通过促进血管及淋巴管的生成而促进肿瘤的进展，我们在先前的研究中已经发现了不同类型极化的巨噬细胞浸润在胃癌患者预后的关系。因此，我们推测CCR2在肿瘤微环境中的高表达可能与M2型巨噬细胞高水平浸润进而促进肿瘤的进展。与肿瘤相关巨噬细胞一样，包括不成熟的中性粒细胞、单核细胞和树突细胞在内的髓系来源的抑制细胞也是一种具有促肿瘤的能力的髓系细胞。髓系来源的抑制细胞不仅能通过调节免疫反应也能通过促进血管生成，肿瘤干细胞化及转移的方式促进肿瘤进展。值得注意的是，髓系来源抑制细胞的趋化也主要依赖于CCL2/CCR2通路。更新的研究表明，间充质干细胞样细胞，即成纤维细胞及脂肪细胞的前体细胞也依赖CCL2/CCR2信号通路向肿瘤组织迁移。另外一项研究发现CCR2在肾纤维化中参与了骨髓来源的成纤维细胞向肾组织中的迁移过程，因此我们推测CCR2可能在参与了肿瘤相关成纤维细胞向肿瘤组织中的趋化过程进而促进了肿瘤的进展。因此，肿瘤组织中的CCR2阳性细胞可能是肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源的抑制细胞、间充质干细胞样细胞或者骨髓来源的成纤维细胞。并且所有这些证据表明CCR2通过募集这些免疫抑制细胞至肿瘤组织来促进肿瘤进展。该项研究证明了CCR2表达在胃癌患者预后中的作用，并且能够改良