药物化学第七版第七章

1、药物化学教研室,叶连宝 E-mail ywpl110,重点药物,地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷他佐辛 溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫定利巴韦林 青蒿素 甲磺丁脲 格列苯脲 雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松

2、维生素A 维生素C,第七章抗肿瘤药Antineoplastic Agents,肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块 肿瘤：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织(不转移) 恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组织(转移)，潜在的危险大 治疗方法：手术治疗、放射治疗和药物治疗(化疗),抗肿瘤药分类根据作用靶点,直接作用于DNA 生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂 干扰DNA合成的药物 抗代谢药物 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 某些天然活性成分,按其作用原理和来源可分为：,生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物有效成分 抗肿瘤金属化合物

3、 肿瘤治疗的新靶点及其药物(酪氨酸酶抑制剂）,1. 生物烷化剂Bioalkylating Agents,生物烷化剂又称烷化剂 为一类使用最早的抗肿瘤药,生物烷化剂定义,在体内能形成碳正离子中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 进行亲电反应共价结合，干扰DNA分子的复制与转录 抑制其生长,不良反应,生物烷化剂属于细胞毒类药物 选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用 骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等 毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱

4、发等严重的副作用 还具有耐药性,生物烷化剂分类,按化学结构分为： 氮芥类 盐酸氮芥 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 美法仑、氮甲 乙撑亚胺类 塞替哌 甲磺酸酯及多元醇类 白消安 亚硝基脲类 卡莫司汀 金属铂类配合物 : 顺铂 卡铂 三嗪和肼类:,一、氮芥,烷基化部分：双(-氯乙基)氨基 抗肿瘤活性的功能基 载体部分: 改变可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质 提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性),发现,第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥) 是一种毒气 后来发现芥子气对淋巴癌有效 但对人的毒性太大 于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物,分 类,脂肪氮芥：盐酸氮芥 芳香氮芥：苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥

5、：美法仑、氮甲 杂环氮芥：环磷酰胺 甾体氮芥：泼尼尼莫司汀,参考文献：庄雅云, 周成合, 王渝芳, 李东红.氮芥类抗肿瘤药物研究进展，中国药学杂志，2008，43（17）：1281-1287,1.盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,理化性质：,有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性 在水溶液中不稳定，pH7以上分解失活 水溶液在pH35时稳定,作用原理(SN2),形成乙撑亚胺离子亲电性的强烷化剂 极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用,试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异,芳香类氮芥作用原理(SN1),

6、氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用,氮原子上的电子云密度减少,氮原子的碱性降低. 不能形成稳定的乙撑亚胺离子, 而是形成碳正离子中间体, 再与亲核中心作用.,作用及临床用途,盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病 强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗瘤谱广 选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大 不能口服，注射剂pH需保持在3.05.0,结构改造(降低N电子云密度),氮原子引入氧：氧氮芥 R进行变换 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性,2.苯丁酸氮芥,芳香氮芥 当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好 主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐,3. 氮甲(Formylmerphalan):,（)-N-甲

7、酰基-对-双(-氯乙基)氨基苯丙氨酸,结构特点,烷基化部分: 氮芥 载体部分：甲酰化的苯丙氨酸,临床用途,对精原细胞瘤的疗效较为显著 对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效 可口服,4. 环磷酰胺 Cyclophosphamide,PN,N-双( -氯乙基)氨基-1-氧- 3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate 又名：癌得星,1,3,结构特点,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯,1-氧- 3-氮-2-磷杂环己烷,N

8、,N-双( -氯乙基)氨基,内磷酰胺基,磷酰胺基,水合物,理化性质,一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末 ，失去结晶水后即液化 在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解,稳定性,水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用 水溶液(2%)在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用,+,合成,POCl3,Pyridine,H2NCH2CH2CH2OH,H2O,acetone,体内代谢：,环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用 前药 活化的部位在肝脏,无毒,无毒,酶促反应,非酶促反应,临床用途,本品的抗瘤谱较广 主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、

9、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关,参考文献：庄雅云, 周成合, 王渝芳, 李东红.氮芥类抗肿瘤药物研究进展，中国药学杂志，2008，43（17）：1281-1287,二. 乙烯亚胺类:,乙烯亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中间体 基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结构的化合物,塞替哌(Thiotepa),1,1,1-硫次膦基三氮丙啶,结构特点,临床用途,塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌 塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物 可直接注射入膀胱，效果最好,卡莫司汀 Carmustine,1,3-双(2-

10、氯乙基)-1-亚硝基脲 又名卡氮芥，BCNU,三. 亚硝基脲类:,临床用途,卡莫司汀具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障进入脑脊液中 临床用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗 与其它抗肿瘤药合用可增效 主要副作用是迟发性和累积性骨髓抑制,四. 甲磺酸酯及多元醇类:,白消安(Busulfan),1,4-丁二醇二甲磺酸酯 又名：马利兰,临床用途,非氮芥类烷化剂 口服吸收良好 白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗 主要不良反应：消化道反应及骨髓抑制 代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积,五. 金属铂类配合物:,1. 顺铂: 2. 卡铂:,1. 顺铂:,(

11、Z)-二氨二氯铂 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 顺式有效，反式无效,2. 卡铂:,顺二氨络(1,1-环丁烷二羧酸)铂 抗瘤谱与顺铂类似,2. 抗代谢药物 Antimetabolic Agents,作用原理：通过抑制DNA合成中所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗瘤作用：抗瘤谱相对烷化剂比较窄，多用于白血病，绒毛上皮瘤。对某些实体瘤有效。 抗代谢物的结构与代谢物很相似，结构作了细微的改变。利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O， NH2或SH代替OH等 分类：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物,一、嘧啶拮

12、抗剂:,尿嘧啶U,胞嘧啶C,胸腺嘧啶T,嘧啶拮抗剂: 尿嘧啶衍生剂、胞嘧啶衍生剂,1.氟尿嘧啶Fluorouracil,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 简称：5-FU,结构特点,尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排的原理 以卤原子代替氢原子 以5-FU抗肿瘤作用最好,理化性质,1.性状: 白色或类白色结晶或结晶性粉末。 略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。 可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液,2、稳定性,在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中不稳定,6-磺酸基尿嘧啶,强碱,2-氟-3-脲丙烯酸,

13、氟丙醛酸,合成,KF AcNH2,HCOOC2H5 CH3ONa,CH3ONa,CH3OH,HCl/H2O,作用机制,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物,临床应用,5-FU的抗瘤谱广 对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效 是治疗实体肿瘤的首选药物,作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低,Fluorouracil的前药,替加氟 双呋氟尿嘧啶,Fluorouracil的前药,卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，

14、特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。 去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。,2. 盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride),1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐,结构特点,吸收及代谢,本品口服吸收差 静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果。因为本品进入体内后，迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷,临床用途,盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶、少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。 主要用于治疗急性粒细胞白血病 与其它抗肿瘤药合用

15、可提高疗效,二. 嘌呤抗代谢物:,腺嘌呤与鸟嘌呤是DNA与RNA的重要组分 次黄嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤与鸟嘌呤的衍生物,腺嘌呤A,鸟嘌呤G,巯嘌呤(Mercaptopurine),6-嘌呤巯醇一水合物 简称：6-MP,结构特点,体内代谢,6-MP在体内氧化后, 产生 6-巯基尿酸,再结合排泄.,临床用途,6-MP用于治疗各种急性白血病 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效,三. 叶酸拮抗剂,叶酸 是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用于抗贫血药 叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病,甲氨蝶呤,L-(+)-N-4-(

16、2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸 简称为MTX，,1,4,6,结构特点,作用,拮抗剂与二氢叶酸还原酶的亲和能力比二氢叶酸强1千倍 几乎为不可逆地结合,二氢叶酸,四氢叶酸,叶酸辅酶F,DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一个C原子,二氢叶酸还原酶,临床用途,MTX用于治疗各种急性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌，消化道癌等有效 大剂量引起中毒用亚叶酸钙(可提供四氢叶酸)解救,3. 抗肿瘤抗生素,来源： 微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 作用机理： 直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。 分类： 多肽类抗生素、蒽醌类抗生素,多肽类:

17、1. 放线菌素D,用于治疗肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、何杰金氏病、恶性葡萄胎等,2. 博来霉素,又名：争光霉素 主要用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌,二. 蒽醌类: 1. 多柔比星,又称阿霉素 是广谱的抗肿瘤药物，临床用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤,2. 盐酸米托蒽醌,用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成份急性非淋巴细胞白血病复发,4. 抗肿瘤的植物有效成份及其衍生物,一、喜树碱类 羟喜树碱 二、鬼臼生物碱 三、长春碱类 硫酸长春碱 长春新碱 四、紫杉烷类 紫杉醇,1. 羟喜树碱:,内酯生物碱 对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效,2.

18、硫酸长春碱,3. 长春新碱,对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效,4.紫杉醇,商品名泰素 对卵巢癌、乳腺癌、大肠癌疗效突出,第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物new targets and the related drugs,一、肿瘤细胞信号传导,其他信号 转导靶分子,蛋白激酶C 抑制剂,蛋白酪氨酸激酶抑制剂,1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼（imatinib）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。 尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit -TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶

19、及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，对90%以上难治性白血病有效。,伊马替尼,尼罗替尼,1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂,达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。 吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。,达沙替尼,吉非替尼,1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂,达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。 吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。,达沙替尼,吉非替尼,2.蛋白激酶C抑制剂,蛋白激酶C（PKC）是一种Ca2+磷脂依赖的、需二乙酰甘油活化的激酶， 属于多功能丝氨酸/苏氨酸激酶。 是生长因子信号传导过程中的重要成分之一，调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程。 PKC由单一多肽链组成，是佛波酯类促癌物质的高亲和力受体或靶点。 其抑制剂可明显抑制肿瘤生长并导致凋亡发生，以PKC作为新的靶点来设计其抑制剂，已成为新型抗