药物化学第3章第1节镇静催眠药

1、1,镇静催眠药,Sedative-hypnotics,2,中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,3,中枢神经系统,4,中枢神经的血脑屏障,5,睡 眠,睡眠的定义 全身呈放松状态、生理活动降低，个体对于外在环境刺激较无反应，选择性的知觉到某些刺激而被惊醒。,6,关注世界睡眠日,3月21日是春分日，也是世界睡眠日。正如春分日的夜与昼同长，每天的睡眠也不仅仅是劳碌过后的驻足，或者生活背后的暗面。睡眠是休憩，也是快乐；是健康，也是从容；睡眠是梦想的领地，也是生活本身。,今年的主题是科学管理睡眠 。,7,催眠药和镇静药,催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药:

2、使服用者处于安静或思睡状态的药物。 1998年预计有2160万美国人患有失眠 在欧洲和日本为3070万,8,9,10,重点药物的学习内容,11,发 现,巴比妥1903年 苯巴比妥1912年用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售,12,13,14,15,16,合 成,反向合成法,典型反应法,17,巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,18,理化性质,1、酸性 2、水解性 3、鉴别反应 与金属离子反应,19,理化性质 -弱酸性,溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液,内酰胺(酮式) 内酰亚胺(醇式),20,barbituric acid monolactim dilact

3、im trilactim 巴比妥酸 pKa 7.1-8.1 11.7-12.7,21,巴比妥类药物的互变异构,内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,22,异戊巴比妥钠与酸反应,23,理化性质 水解性 酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解,24,25,26,27,28,29,小结：结构与理化性质,30,作用： 作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用。,31,巴比妥类药物,32,33,34,35,36,37,38,39,40,

4、41,42,酸性解离常数对药物作用的影响,43,44,45,46,47,脂水分配系数对药物作用的影响（1）,lgP值2.0的药物，易于透过血脑屏障 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为410 烯烃取代，体内易氧化，作用时间短 引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失,48,脂水分配系数对药物作用的影响（2）,酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分部到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消

5、失,49,50,51,52,巴比妥类代谢过程对药物作用的影响,5位取代基的生物氧化（1）,53,巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）,5位取代基的生物氧化（2）,54,巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）,5位取代基的生物氧化（3）,55,巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）,酶促水解开环,56,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）,脱硫,57,巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）,N脱烃基,58,苯巴比妥,Phenobarbital,5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮,59,【性状】 本品为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦；饱和水溶液显酸性反应

6、。,本品在乙醇或乙醚中溶解，在氯仿中略溶，在水中极微溶解；在氢氧化钠或碳酸钠 溶液中溶解。,60,61,62,二、苯二氮 类 （Benzodiazepines）,苯二氮 类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。,63,（一） 基本结构及其化学命名法：,苯二氮卓类具有以下基本结构,化学名：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,64,（二） 苯二氮卓类药物的发展概况：,氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。

7、地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮卓 ，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。,65,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1）, 1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。,66,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2）, 氯氮卓Chlordi

8、azepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物,67,68,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3）, 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强,69,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）, 以噻吩代替苯环，保留安定作用,70,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）, 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam,71,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）,

9、在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,72,73,苯二氮卓类药物的结构类型,74,苯二氮卓类药物的构效关系（1）,A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性,75,苯二氮卓类药物的构效关系（2）,B环（1） 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,76,苯二氮卓类药物的构效关系（3）,B环（2） 3位引入羟基使毒性下降 4, 5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1, 2位或4

10、, 5位拼合杂环可提高活性,77,苯二氮卓类药物的构效关系（4）,C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、 3或4位，均使活性降低,78,苯二氮卓类药物的构效关系（5）,3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱,79,苯二氮卓类药物的作用机理,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制 苯二氮卓受体与GABA受体复合 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,80,81,4). 苯二氮卓类药物的体内代谢,82,5). 苯二氮卓类药物的理化通性,空气中稳定，酸、碱中受热水解,83,6). 苯二氮卓类药物的代表药物（2）,Diazepam的合成路线,84