中国药典微生物限度标准

1、药品非无菌制剂微生物限度标准的制订及应用,国家药典委员会微生物专业委员 钱维清,药品的无菌检查和微生物限度检查是药品质量及监督管理中涉及药品安全的检查指标。药品是否安全有效、质量可控，关系着国家的经济发展和社会的稳定。所以，药典的微生物学检验及其标准的制定也随着科技的发展及与国际先进国家药典的逐步接轨而逐版不断的修订和提高。 目前，美国药典、欧洲药典。日本药局方的无菌检查法已完成协调，微生物限度检查法及微生物限度标准也正在逐步走向一致。观察、对照及跟上先进国家药典协调的步伐是我们的方向和任务。,按照中国药典2015年版编制工作进度安排，国家药典委员会组织微生物专业委员会对2010年版附录“微生

2、物限度检查法”进行了修订。 参照欧、美、日药典中的组成形式，将原附录“微生物限度检查法”拆分成3个附录： “非无菌产品微生物检查：微生物计数法”； “非无菌产品微生物检查：控制菌检查法”； “药品微生物限度标准”。 各修订稿在药典会网站公示征求意见（ 2012.3.206.15） 。并在收集意见后又于 2012年9月1819日在药典会微生物专业委员会议上经修改后第二次公示（2012.10.912.15。,讲课主要内容,2010版药典第二增补本“微生物限度标准”修订情况,USP、BP、JP微生物限度标准的介绍和对比,执行及制定药品微生物限度标准注意事项,方法,标准,在对全国企业生产的各类制剂的微

3、生物污染情况调研的基础上。根据国情首次发布了 1986年版卫生部部颁药品微生物限度标准 （按剂型划分限度标准、按给药途径及制剂特点制定控制菌标准。）,1,2,我国药品微生物限度标准的历史沿革。,一,74版卫生部药品卫生学检查法 （淡黄色小本） 84版卫生部药品卫生学检查法（淡蓝色小本）,根据微生物限度执行过程中发现的问题，1989年卫生部对1986年版部颁药品卫生标准作了修订和补充，称为 1989年版卫生部部颁药品卫生补充规定,90版卫生部药品卫生学检查法（淡蓝色小本）,方法,USP、BP、JP微生物限度标准的介绍和对比,USP34、35版、 EP7.0版、 JP15、16版,USP34、35

4、版非无菌药品微生物限度标准完全一致。均以表格的形式表示。 其中表1、 非无菌药品可接受的微生物限度标准按11类给药途径制订微生物限度标准。（各项标准与EP7.0表5.1.4.-1 可接受的非无菌药品的微生物限度标准一致） 其中表2、 非无菌药用原辅料微生物质量可接受的标准。 没有收载含药材原粉的口服原料药，也没有收载herbal（草药）的限度标准。但曾经在32版中有过收载，按使用方法分2类限度标准。,美国药典34、35版： 非无菌药品及药用辅料的微生物检查可接受的标准,USP34、USP35 表1 非无菌药品可接受的微生物限度标准 （11类）,USP34、USP35 表2 非无菌药用原辅料微生

5、物质量可接受的标准,欧洲药典7.0版 5.4.1非无菌药品及药用辅料的微生物质量,与USP35版相同，非无菌药品微生物限度标准以表格的形式表示； 其中表5.1.4.-1非无菌药品可接受的的微生物限度标准按11类给药途径制订微生物限度标准，各项标准与USP35的限度标准一致；但较USP增加了对不易进行抗微生物处理的含药材原粉（动物、植物或矿物）口服给药制剂的特别规定； 表5.1.4.-2 非无菌药用原辅料可接受的微生物限度标准。与USP35版表2一致； 较USP增加了5.1.8 草药口服制剂的微生物限度标准，并按不同用法分为 A表、B表和C表。,表5.1.4.-1非无菌制剂微生物质量可接受的标准

6、（12类）,EP 7.0版,表5.1.4.-2 非无菌药用原辅料微生物质量可接受的标准。,EP 7.0版,EP7.0版 5.1.8 草药口服制剂的微生物限度 A用沸水浸泡和煎煮的含有草药成分的含或不含有辅料的草药制品（例如，添加或未添加芳香剂的草药茶）,B. 含有草药和/或其提取物，含或不含辅料，采用适宜的加工工艺或预处理技术，使微生物含量低于本表中限值的草药制品,C. 含有草药和/或其提取物，含或不含辅料，经过加工工艺（例如，采用低浓度乙醇、非沸水或低温水提取）或预处理后，经证明不能有效降低微生物含量低于表B中规定的草药制品,JP XV 、JP XV . 非无菌药品的微生物特征,JP XV

7、. 与美欧药典一致采用表格的形式表示，但与美欧药典有较大不同。如菌数限度标准以100、 1000、 10000cfu等表示； JP XV. 与美、欧药典一致采用表格的形式表示，菌数限度标准改用10n次方幂表示，增加了对菌数计数限度标准的解释； 表1 非无菌药用辅料中可接受的微生物限值； 表2 非无菌药品可接受的的微生物限度标准与USP一致按11类给药途径制订，各项可接受的微生物限度标准也一致； 表3 天然药物和天然药制剂的微生物限度标准。,表1 药用原辅料的微生物限度,具体情况如下： JP XV 12,JP XV 12 表2 非无菌制剂的微生物限度 （6类）,* 表皮局部给药制剂，限度标准以

8、“CFU/贴”表示。,JP XV 12 表3 草药及其制剂的微生物限度,表示限值未作规定 第一类包括通过沸水浴提取或者在使用前需要加入沸水的原料药及辅料； 第二类包括不需提取可直接使用的原料药及辅料（包括原料粉末）。,JP XV 非无菌药品的微生物特征 表1 非无菌药用辅料中可接受的微生物限值,JP XV 表2 非无菌制剂可接受的微生物限值（11类）,JP XV表3 天然药物和天然药制剂可接受的微生物限值, 表示限值未作规定 第一类包括通过沸水浴提取或者在使用前需要加入沸水的原料药及辅料； 第二类包括不需提取可直接使用的原料药及辅料（包括原料粉末）。,2010版药典第二整补本“药品微生物限度标

9、准”修订情况,1、药典委员会微生物专业委员会的修订思路 2、修订后限度标准的总体结构 3、修订后限度标准的各项具体规定,（1）2010版中国药典一、二、三部微生物限度标准项目的对比、合并 。,（2）与美、欧、日药典比较，修订中国药典的微生物限度标准。,1、药典委员会微生物专业委员会,一部 多于二、三部 部的内容,（1）2010版一、二、三部微生物限度标准项目的对比、合并,一、二、三部微生物限度标准重叠、相同部分,“3.5阴道、尿道给药制剂”含药材原粉需检梭菌,2.2含药材原粉的口服制剂,2.3含豆豉、神曲等发酵原粉的口服制剂,3.2用于表皮或黏膜不完整的含药材原粉的局部给药制剂,3.3用于表皮

10、或黏膜完整的含药材原粉的局部给药制剂。,对比：,中国药典2012附录药品微生物限度项目表,4、含动物组织（包括脏器提取物）及动物类原药材粉,合并：,为了涵盖中国药典一、二、三部微生物限度标准项目，起草时采用一部的项目作为合并后限度标准的基础。,一部标准,二部标准,三部标准,合并 的标准,（2）与美、欧、日药典比较，修订中国药典的微生物限度标准。,参照美、欧、日药典一致的表示形式，采用较清晰直观的表格形式列出各类药品和原敷料的微生物限度标准； 菌数计数结果以10n表示； 以“需氧菌总数”取代“细菌数”。以“耐胆盐革兰阴性菌”取代“大肠菌群”。 等等,2、修订后限度标准的总体结构：,后语,非无菌药

11、品的微生物限度标准是基于药品的给药途径和对患者健康潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。 药品生产、贮存、销售过程中的检验，化学药品原料药、中药提取物及辅料的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。,前言（制定原则、适用范围）,1.,9.,8.,7.,6.,3.,4.,2.,9项品种及具体规定（2015版）,制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法规定,用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定,非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准（见表1）,非无菌不含药材原粉的中药制剂微生

12、物限度标准（同表1）,非无菌含药材原粉的中药制剂微生物限度标准（见表2）,非无菌的药用原料及辅料微生物限度标准（见表3）,中药提取物及中药饮片的微生物限度标准（见表4）,有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准,霉变、长螨者 以不合格论,5.,1.,9.,8.,7.,6.,3.,4.,2.,制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法规定,用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定,非无菌不含药材原粉的中药制剂微生物限度标准（见表1）,非无菌含药材原粉的中药制剂微生物限度标准（见表2）,非无菌的药用原料及辅料微生物限度标准（见表3）,中药提取物及中

13、药饮片的微生物限度标准（见表4）,有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准,霉变、长螨者 以不合格论,5.,一部第二增补本微生物限度标准（8项）,1.,9.,8.,7.,6.,3.,4.,2.,制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法规定,用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定,非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准（见表1）,非无菌的药用原料及辅料微生物限度标准（见表3）,有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准,霉变、长螨者 以不合格论,5.,二、三部第二增补本微生物限度标准（6项）,3、各项标准具体规定：,1、制剂通则、品种项下

14、要求无菌的制剂及标示无菌的制剂 应符合无菌检查法规定。,例如： 附录制剂通则 中： 【无菌】：注射剂、眼用制剂* 植入剂、冲洗剂、 【无菌】或【微生物限度】： 散剂、凝胶剂* 、软膏剂、搽剂* 、洗剂* 、涂膜剂* 、鼻用制剂、气雾剂、喷雾剂。 品种正文项下： 【 无菌 】 受热不稳定、制剂不能进行最终灭菌的无菌工艺产品如：抗生素原料药、抗生素粉针剂等,2、用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定。,3、非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准（见表1） 按10个给药途径，以固体、液体性状分别给出具体的限度标准要求。,表1 非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准,

15、4、非无菌不含药材原粉的中药制剂微生物限度标准,同非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准一致。 阴道、尿道给药的中药制剂，每1g、1ml或10cm2还不得检出梭菌 .,5、非无菌含药材原粉的中药制剂微生物限度标准 （见表2）,表2 非无菌含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准,6、非无菌药用原料、辅料微生物限度标准（见表3）,表3、非无菌药用原料、辅料微生物限度标准,注：为未作统一规定,7、中药提取物和中药饮片的微生物限度标准（见表4）,表4 中药提取物和中药饮片的微生物限度标准,注：为未作统一规定,8、有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准。,9、霉变、长螨者 以不合格论。,（1） 指

16、明：非无菌药品的需氧菌总数、霉菌及酵母菌总数测定照附录检查；非无菌制剂的控制菌检查照附录检查。 （2）对菌数计数限度标准的解释： “ 101CFU：最大可接受限值20； 102CFU：最大可接受限值200； 103CFU：最大可接受限值2000。 以此类推” ；,后语 有关说明及菌数限度标准表示法的解释,菌数限度标准以10n 表示，不应理解为限度标准的放宽。而是因微生物计数不同于化学成分的定量测定，微生物在供试液中的分布及取样时的不均匀性都将带来结果的不确定性，这关系到微生物计数实验结果的精密度。(参见美国药典结果精密度分析) 微生物计数结果的精密度还与样品供试液中微生物的多少有关，量偏少或过

17、大时，计数结果的误差就更大，这就是培养基适用性检查、方法的适用性检查中结果的可接受限为50200的原因。,对菌数计数限度标准解释的理解,（3） 本限度标准所列的控制菌对于控制某些药品的微生物质量可能并不全面，因此，对于原料、辅料及某些特定的制剂，根据原辅料及其制剂的特性和用途、制 剂的生产工艺等因素，可能还需检查其他具有潜在危害的微生物。,（4）除了本限度标准所列的控制菌，其他被检出的可能具有潜在危害性的微生物，应从以下方面进行评估: 药品的给药途径： 给药途径不同，其危害不同（眼、鼻或呼吸道给药）； 药品的特性： 药品是否促进微生物生长，或者药品是否有足够的抑制微生物生长能力； 药品的使用方

18、法： 用药对象： 用药对象不同，如新生儿、婴幼儿及体弱者，其危害性不同； 患者使用免疫抑制剂和甾体类固醇激素等药品的情况； 患者的疾病、伤残和器官损伤的情况等。,（5） 当进行上述相关因素的风险评估时，评估人员应经过微生物学和微生物数据分析等方面的专业知识培训。评估原辅料微生物质量时，应考虑相应制剂的生产工艺、现有的检测技术及原辅料符合该标准的必要性。,（6）制定新药的微生物限度标准时 1 对于产品菌数限度标准的建立，必须建立在历史数据的分析和风险评估的基础上。 2 在按给药途径及微生物污染对患者的潜在危害时还应综合考虑其原料来源、性质、生产工艺条件等因素，提出合理安全的微生物限度标准以保证其

19、疗效和稳定性。,（7） 制订特殊给药途径的产品时 为避免对使用者的潜在危害性，应制定更严格的微生物限度标准，并在品种项下作出具体规定，如冲洗液、透析液、吸入粉雾剂等，或从使用者的安全性考虑按无菌产品的要求进行控制。 （8）制订中药提取物 、 中药饮片的微生物限度标准时 充分考虑中药提取物 、 中药饮片使用的方法及工艺特点，应以大量的监测数据为依据。,1、按2010版检验方法检验时，执行2010版限度标准；按修订的检验方法检验时执行本修订的限度标准。 2、用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法要求。对用 于创伤程度难以判断的局部给药制剂，若没有证据证明药品不存在安全性风险, 那么该药品应符合无菌检查法要求。,执行及制定药品微生物限度标准注意事项,3、药品微生物限度标准中，药用原料、辅料及中药提取物仅规定检查需氧 菌总数、霉菌和酵母菌总数。因此，在制定其微生物限度标准时，应根据原辅料 的微生物污染特性、用途、相应制剂的生产工艺及特性等因素，还需控制具有潜 在危害的致病菌。,4、 制剂通则项下有微生物限度要求的制剂，微 生物限度为必检项目；对于只有原则性要求的制剂（如化学药品的：丸剂、口服 片剂、胶囊剂、颗粒剂），应对其被微生物污染的风险进行评估。在保证产品对 患者安全的