四川大学-医学免疫学课件-3补体

1、第三讲 补体,内容提要,补体系统概述 补体系统的组成和理化特性 补体系统的激活 补体的生物学功能,History,Jules Bodet (1870-1961) Discoverer of Complement 1894 Bordet 发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热56C 30 min 阻止其活性；加入新鲜免疫血清可恢复其活性。,Paul Ehrlich Complement the activity of blood serum that completes the action of antibody.,Ehrlich 在同时独立发现了类似现象，对抗体溶细胞作用的必要补充，将其命

2、名为补体（Complement）。,概 述,补体（complement，C）：存在于新鲜免疫血清中的一种不耐热成分,可辅助特异性抗体介导的溶菌作用,是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件。 补体系统:由30余种可溶性蛋白,膜结合蛋白和补体受体构成的多分子系统.,补体系统是具有精密调控机制的蛋白质反应系统，其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应。 补体系统在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用, 并参与免疫病理反应。补体系统是天然免疫（innate immunity）的重要组成部分。,第一节补体系统的组成和理化特性,一 补体系统的组成 补体的固有成分: 经典途径: C1q、C1r、C1

3、s、C4、C2； MBL途径： MBL 、MASP; 旁路途径: B因子、D因子、P因子； 三条途径的共同末端通路: C3、C5-C9。,补体调控成分： 备解素（P因子）、C1抑制物、I因子、 H因子、C4结合蛋白等；促衰变因子（DAF）、膜辅助蛋白（MCP）、同种限制因子（HRF）。 补体受体： CR1-CR5、C3aR、C5aR、C4aR等。,二 补体系统的命名,C1C9 B、D、P、H因子 C1抑制因子 C3a、C3b、 C4b2a C1 、 C3bBb（具有酶活性） iC3b （灭活）,三 补体成分的理化特性,糖蛋白,主要由肝细胞、巨噬细胞等产生 血清中含量相对稳定，C3最高，D因子最

4、低，感染时大量升高。 均对热敏感，56 30分钟可灭活。 多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂等均可破坏补体。,第二节 补体系统的激活,补体系统各成分通常以无活性的酶原形式存在于血浆中，在活化物作用下，补体发生复杂的级联反应，表现出生物学活性，此为补体激活。,激活途径,经典激活途径（classical pathway） MBL（mannan-binding lectin）途径 旁路途径（alternative pathway） 补体活化的共同末端效应（膜攻击阶段）,补体反应实际上是一系列酶促反应，其最终结果是在靶细胞膜表面形成MAC，同时产生具有生物学活性的补体小分子片段。,一

5、、补体活化的经典激活途径,激活物及激活条件 免疫复合物是经典激活途径的主要激活物质。 C1仅与IgM的CH3区或IgG13的CH2区结合才能活化； 每一个C1分子必须同时与两个以上Ig的Fc段结合才能被激活；IgG需2个以上的分子，IgM只需1个。 游离或可溶性抗体不能经过经典途径激活补体。,IgG CH2区/ IgM CH3区,图4-1 C1分子结构及活化示意图,头部,C1由1个C1q、2个C1r和2个C1s分子共同组成。,颈部,一个C1q分子同时与两个 以上抗体的Fc结合， 将造成其构象改变， 继而使C1r和C1s活化， 启动补体活化的经典途径。,C4,Classical Pathway

6、Generation of C3-convertase,Classical Pathway Generation of C3-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2,C4b2a is C3 convertase,Classical Pathway Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2b,C3,C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,前半部分,前半部分,二 MBL(mannan-binding lectin)途径,参与的成分 MBL, MAS

7、P-1, MASP-2 (MBL-associated serine protease-1,2), C2-C9 感染的急性期肝细胞合成分泌急性期蛋白MBL，结构与C1q类似，可结合病原微生物表面的甘露糖残基。,C1,MBL, MASP1,2,MBL,C4,C2,C4b2a is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase,MASP1,MASP2,Generation of C3-convertase,Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2b,C3,C4b2a3b is

8、 C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,MASP2:类似C1s,裂解C4和C2 MASP1:直接裂解C3形成旁路途径C3转化酶,参与加强旁路途径正反馈环路,前半部分,前半部分,三 旁路途径（alternative pathway）,不经C1、C4、C2，由C3、C59、B因子、D因子、P因子参与的补体激活过程。,C3,B,D,P,激活物质 细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等为补体激活提供保护性环境和接触表面的成分。 旁路途径是补体系统重要的放大机制，可以直接识别异物，作为非特异性免疫发挥效应。 不

9、依赖于抗体的形成，在早期抗感染免疫中具有重要意义。,C3 自发性活化,C3a,This C3b molecule has a very short half life,自发产生的 C3b 很快被降解,B,D,C3-activation,C3,C3a,B,D,C3,C3-activation the amplification loop,Generation of C3 convertase,C3a,C3a,C3,B,D,C3-activation the amplification loop,C3bnBb,C5 convertase,C3b stabilization and C5 activ

10、ation,C3,C5,B,D,P,This leads to membrane attack pathway,前半部分,前半部分,旁路途径的激活与调节特点,旁路途径可识别自己与非己: 沉积在自身细胞表面的C3b可被调节蛋白迅速灭活,中止级联反应,而与缺乏调节蛋白的微生物表面结合，则可与B因子形成C3转化酶。 旁路途径是补体系统重要的放大机制: 稳定的C3转化酶可催化产生更多的C3b分子，后者再参与旁路途径，形成更多C3转化酶。,四 补体活化的共同末端效应,膜攻击阶段 形成膜攻击复合物，在细胞上打孔，胞内渗透压降低，细胞溶解；致死量钙离子胞内弥散，导致细胞死亡。,Lytic pathway C

11、5-activation,C5,Lytic pathway assembly of the lytic complex,C6,Lytic pathway: insertion of lytic complex into cell membrane,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,MAC:membrane attack complex,三条途径的区别 比较项目 经典途径 替代途径 MBL途径 激活原 IgM,IgG1,2,3- 聚合Ig， 病原体 抗原复合物 脂多糖等 甘露糖残基 参与成分 C1C9 C3，C5C9， MBL、MASP C2C9 BF，PF

12、，DF等 C3转化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C5转化酶 C4b2a3b C3bBb3b C4b2a3b 作用 参与特异性 参与非特 参与非 免疫 异性免疫 特异性免疫,第三节 补体活化的调控,补体系统激活是一种高度有序的级联反应，处于严密调控之下，能有效维持机体的自稳功能。,1.补体的自身调控 补体激活过程中的某些中间产物极不稳定，易发生衰变，称为级联反应的重要自限因素。,2.补体调节因子的作用 防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂 抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂 保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。,第四节 补体受体,补体活化过程中产生很多活性片段，它们通过与相应

13、受体结合而发挥生物学效应。,第五节 补体的生物学功能,补体系统的功能可分为两大方面：补体在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应；补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。,一 溶细胞作用 补体系统通过经典途径、旁路途径或MBL途径被活化后，可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解，补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。,在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，可明显增强抗体对病毒的中和作用；在没有抗体存在时，补体也可对病毒产生溶解灭活作用。,细胞毒及溶菌、杀菌作用,二 调理作用 补体和抗体均具有调

14、理作用。在吞噬细胞表面有多种补体受体，如CR1，CR2，CR3等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（C3b/C4b/iC3b)可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强。,调理作用（ opsonization）,三 清除免疫复合物和凋亡细胞 免疫黏附:细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后，若与表面具有相应补体受体（CR1）的RBC和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬，是清除中等大小循环免疫复合物的重要机制。,免疫黏附的机制,补体与IgFc段结合，一方面改变Ig的空间构象，抑制其结合新的抗原表位，继而抑制新的IC形成；另一方面,补体借此插入IC的网格结构，在空间上干扰Fc段之间的相互作用，从而溶解已沉积的IC。,免疫黏附,多种补体成分可识别和结合凋亡细胞，并通过与吞噬细胞表面相应受体的作用而参与对这些细胞的清除。,四 炎症介质作用 C3a,C4a, C5a，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支气官痉挛等的作用。,C5a对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受