药物效应动力学

1、第二章 药物效应动力学,基本要求,掌握：药物的基本作用：药物作用、药理效应、 药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、副反应、 毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反映、特异 质反应等,掌握：药物的量效关系及主要术语：量反应、质 反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死 量、效能、效应强度、治疗指数、安全范围 熟悉：受体的概念和特征,了解：受体的类型及药物与受体相互作用的信号 转导,第二章 药物效应动力学,药物效应动力学（Pharmacodynamics） 是研究药物对机体的作用及其规律与作用机制的学科。 药效学是指导临床合理用药，发挥药物最佳疗效、避免或减少不良反应发生的重要理论基础。,第一节

2、 药物的基本作用,药物作用（drug action）是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity)。,药理效应(pharmacological effect) 是药物作用的结果，是机体反应的表现，其实质为机体器官原有功能水平的改变，对不同脏器有其选择性(selectivity)。,靶点 结合,药物,机体生理、 生化功能或 形态的变化,效应,药理作用与效应,肾上腺素 血压上升 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （效应）,药理作用与效应,药物的基本作用,药物作用的基本表现形式： 1.兴奋作用（机体的生理功能、生化反应增强

3、）: 2.抑制作用（相反）: 器官 心脏 血管 肌肉 血压 腺体 兴奋 心力 收缩 收缩 升高 分泌 抑制 心力 舒张 舒张 降低 分泌 中枢兴奋药：呼吸中枢兴奋其它部位兴奋 中枢抑制药：催眠 麻醉 镇痛 解热 （另：影响形态、代谢、抑杀病原体）,药物作用的基本特征,药物作用的选择性(selectivity) ： 定义：在一定剂量下药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱。 决定药物作用选择性的因素： 药物对组织的亲和力； 组织对药物的反应性； 药物的剂量； 机体的机能状态。 意义：临床选药，药物分类,药物作用的两重性,防治作用（therapeutic effect

4、）：,1.对因治疗（etiological treatment）,2.对症治疗（symptomatic treatment）,药物的基本作用,药物作用的两重性,不良反应(adverse reaction) 凡不符合用药目的，并给病人带来不适、痛苦甚至损害的反应。,药物作用的两重性不良反应,1.与药理作用相关 副反应(side reaction) 固有作用，在常用剂量下产生，由于药物的选择性低。,毒性反应（toxic reaction） 药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。,药物作用的两重性,后遗效应(residual effect) 停药后血药浓度已降至最低治疗浓度（阈浓度）以下时

5、残存的药理效应。 有些是短暂的 如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象； 有些是持久的 如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退。 停药反应：突然停药后原有疾病加剧。,药物作用的两重性不良反应,2.与机体反应相关: 根据其发生机制可分为： 变态反应(allergic reaction)：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应,与药物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应。 特异质反应(idiosyncrasy):少数病人对某些药物特别敏感，对药物反应与常人不同，反应更强烈，持续时间特别长；或者有些病人对某些药物耐受，超过常人用量的数十倍也不见效。这些病人往往具有遗传缺陷。,第二节 药物剂量与效

6、应关系,剂量-效应关系(dose-effect relationship) 药理效应与剂量在一定范围内成比例。,浓度-效应关系(concentration-effect relationship) 药理效应与浓度在一定范围内成比例。,一、量效曲线（dose-effect curve）：以效应强弱为纵座标、药物浓度或剂量为横座标作图表示量效关系的曲线。,药物的量效关系量 效 曲 线,量反应量效曲线,1.量反应 (graded response)： 药理效应强弱有的是连续增减的量变如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。,量效曲线的种类：,药物的量效关系,质反应量效曲线,E%

7、 100 50 0,C,2.质反应(all-or-none response或quantal response) 有些药理效应表现为反应性质的变化，只能用全或无，阳性或阴性表示。,量效曲线的种类,药物的量效关系,药物的量效关系,最小有效浓度至最小中毒浓度为治疗窗,量效曲线的意义：,1.为临床用药提供参考数值：,1、最小有效量（阈剂量）：刚引起药理效应的剂量。,2、极量（补充）：引起最大效应而不发生中毒的剂量。是药典对药品规定的最大允许用量。 （类型：一次用量极量、一天用量极量、全疗程极量、单位时间极量、浓度极量等）,3、常用量（补充）：比最小有效量大，比极量小且疗效显著、不良反应较少的剂量。,

8、4、治疗量（补充）：为常用量和极量之间的范围。（包括常用量和极量）,5、最小中毒量（补充）：刚好引起轻微中毒的剂量 6、最小致死量（补充）：刚好引起死亡的剂量,7、安全范围（补充）：最小有效量与最小中毒量之间的距离。 （或5%致死量与95有效量之间的距离）,安全范围越大，则常用量与最小中毒量距离越大，用药越安全。,治疗量,安全范围,量效曲线的意义：,2.药物有效性的评价指标： 最大效应/效能（maximum efficacy,Emax） 继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时的反应强度。,药物效价强度（potency） 能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越大强度越小。,效能(maximum

9、 efficacy),药物浓度,效应强度,引起等效反应的相对浓度或剂量 药物产生同一效应剂量比较,不同利尿药效能与效价强度比较,3.有效量： 半最大效应浓度 （concentration for 50% maximum effect, EC50 ） （量反应）能引起50%最大效应的浓度； （质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的浓度。,半数有效量（median effective dose, ED50 ） （量反应）能引起50%最大效应的剂量； （质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的剂量。,半数致死量（median lethal dose, LD50 ） 质反应中引起50%动物死

10、亡的剂量。,量效曲线的意义,效应强度,药物浓度,100%,50%,0,4.药物安全性的评价指标： 治疗指数（therapeutic index，TI） LD50 / ED50，表示药物的安全性，其值较大者比较小者安全。 安全范围 ED95与LD5之间的剂量距离，越大越安全，有时用ED99与LD1之间的距离表示。,量效曲线的意义,ED50,LD50,效应曲线,毒性曲线,ED50,LD50,A药,B药,ED95,LD5,ED95,LD5,A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？,安全范围,安全范围,第三节 药物的作用机制,1、理化反应 抗酸药中和胃酸治疗胃溃疡 2、参与或干扰细胞代谢 铁盐补

11、血，胰岛素治疗糖尿病； 3、影响生理物质转运 利尿药影响Na+交换 4、对酶的影响 新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶治疗肌无力,5、作用于细胞膜的离子通道 6、影响核酸代谢 7、影响免疫机制 8、非特异性作用 9、受体,Ehrlich和Langley与19世纪末和20世纪初在实验研究的基础上提出受体的概念 ，提出药物： 1、必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才能产生作用 2、受体应具有两个基本特点： 特异性识别与之相结合的配体或药物的能力；药物-受体复合物可引起生物效应,第四节 药物与受体,1、受体的概念,受体是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中的大分子蛋白质，可特异地与某些药物或体内生物活性物质暂时

12、结合，并能识别、传递信息，产生生物效应的细胞成分。,配体（ligand）能与受体特异性结合的体内或体外物质。 受点（receptor site）在受体结构中，能准确识别和结合配体或药物的受体亚基；该结合具有饱和性和可逆性。,2、受体的特性,灵敏性 特异性 饱和性 多样性 可逆性 可调节性：向上调节或向下调节,3、受体的类型,细胞膜受体： 含离子通道的受体（N2，GABA） G-蛋白偶联受体（、和M） 具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体） 细胞内受体：甾体类激素受体,受体的类型,含离子通道受体 N受体含钠通道，GABA受体含氯通道。 和配基结合开放神速；为神经递质受体。,配基为多种神经递质如

13、Ach、Adr、His,5-HT,ACTH. 通过激活G-蛋白 改变第二信使而 起作用。 对信号转导有放大作用。,受体的类型,G-蛋白偶联受体,配基为蛋白多肽，如胰岛素，生长因子等。 由细胞外配基结合部位和胞内部分组成。 激活过程包括二聚体形成，胞内部分磷酸化，酪氨酸激酶活性产生，引起底物SH2磷酸化，控制细胞生长。 总受体数可因反复激活而减少。,受体的类型,具有酪氨酸激酶活性受体,胞内受体 配基脂溶性高，包括皮质激素，性激素和维生素D受体。 作用起效慢，持续数小时或数天。 激素血药浓度和效应没有明显相关。,受体的类型,4、受体学说,占领学说 药物效应大小与其占领的受体的数量成正比 速率学说

14、结合解离速率越高，药理效应越大 二态模型学说 活化状态、失活状态,5、受体与药物的相互作用,信号传导 D+R DR E,亲和力（affinity）决定药物与受体结合的能力，用KD表示，KD越大亲和力越小，因此常用PD2(KD的负对数表示），PD2越大，亲和力越大，效价强度 内在活性（intrinsic activity）决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，用表示，通常01，效能,6、作用于受体的药物分类,1.激动剂（agonist）,即有亲和力又有内在活性的药物，与受体结合并激动受体而产生效应。,依其内在活性（ ）的大小，有 完全激动剂（full agonist）： 1 部分激动剂（par

15、tial agonist）：0 1,2.拮抗药（antagonist）,具有较强的亲和力，无内在活性（ =0）的药物，与受体结合而不产生激动效应，但可拮抗激动药的效应。,激动药浓度（对数刻度）,无拮抗药,加低浓度拮抗药,高浓度拮抗药,竞争性拮抗药（competitive antagonist）,可逆性与激动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。,竞争性拮抗药: 与激动药并用时，可使激动药的亲和力降低，但内在活性不改变（即不降低激动药的最大效能） 激动药、竞争性拮抗药和受体的结合是可逆的。,拮抗参数pA2:若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时的效应，则所加入

16、的拮抗药浓度的负对数就是pA2。 拮抗参数pA2 的意义：表示竞争性拮抗药的作用强度，也就是其亲和力参数。 pA2越大则需拮抗药的浓度越低，亦即拮抗作用越大,非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）,激动药浓度（对数刻度）,加低浓度拮抗药,高浓度拮抗药,无拮抗药,与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药量效曲线右移和最大效应降低。,药物作用的受体机制,竞争性、非竞争性拮抗药对激动剂的影响,竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药,与受体结合 pD2 激动药的量 效曲线,可逆 不可逆,降低 不变,不变 降低,平行右移 右移 Emax不变 Emax降低,7、

17、细胞内信号传导和第二信使,第二信使（second messenger）把受体获得的信息增强、分化、整合并传递到效应器发挥作用的物质。,G-蛋白；环磷腺苷（CAMP）；环磷鸟苷（cGMP)； 肌醇磷脂；钙离子等,受体细胞内第二信使,cAMP,cGMP,AA,PLC,Ca2+,R,效应,D,药物作用的受体机制,thyrotropin-releasing-hormone,酶,七、受体的调节,受体脱敏（ receptor desensitization）在长期使用一种激动剂后，组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降的现象。,受体增敏（ receptor hypersensitization）受体激动剂水平降低或长