抗菌药物联合应用技巧

1、抗菌药物联合应用技巧,山东省立医院呼吸内科 主任 姜淑娟 教授,祝大家端午节快乐,基本概念,抗感染药物(anti-infective agents) 是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物。 抗微生物药物(anti-microbial agents) 含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。,基本概念,抗生素(antibiotics)： 原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭 或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方 法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑 制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成 衍生物统称为抗生素。,

2、基本概念,抗菌药物(antibacterial agents): 指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应 用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮 类、硝基咪唑类、异烟肼等）,抗生素分类,-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 多肽类抗生素 氯霉素类 磷霉素类 喹诺酮类 抗真菌药,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物分类 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1,抗生素作用机理,抑制细菌核酸形成 氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA

3、） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA）,作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 四环素类,作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类,干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 磷霉素 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸,损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类,其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）,-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,非典型-内酰胺类,天然青霉素类(如青霉素G) 耐酶青霉素(如苯唑青霉素) 广谱青霉素(如氨苄青霉素),第一代(如头孢唑林) 第二代(如头孢呋新) 第三代

4、(如头孢他定) 第四代(如头孢匹罗),-内酰胺酶抑制剂(舒巴坦等) 单环类(氨曲南) 头霉素类(先锋美他醇) 碳青霉烯类(泰能) 头孢烯类(拉氧头孢),细菌对内酰胺类药物耐药机制,超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的产生： 第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱 -内 酰胺酶（ESBLs）的细菌越来越常见 较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌，其产ESBLs的比例在1350%或更高 AmpC -内酰胺酶 诱导性AmpC - 内酰胺酶：存在于阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、普罗威登氏菌、耶尔森氏菌、变形杆菌、不动杆菌及铜绿假单包菌等菌中 非诱导性AmpC

5、 - 内酰胺酶：存在于大肠杆菌、克雷伯杆菌及志贺氏菌等菌中,治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择,-内酰胺抗生素/ -内酰胺酶抑制剂 头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等） 碳青霉烯类抗生素,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择,第四代头孢菌素 碳青霉烯类抗生素 对其敏感的非-内酰胺类抗生(如氨基甙类、喹诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药,应用喹诺酮药物应注意的问题,（1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严惩时可出现癫痫样发作。 （2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。 （3）药物的相互作用：影响茶碱类药物。,应用氨基糖甙类应注意的

6、问题,1.单独用此药物，细菌可在短时间内产生耐药性。 2.要联合应用，多与-内酰胺类联合，有协同作用。 3.因其耳、肾毒性，其应用受到很大限制，而第四代力求在减低毒性的同时，增加对绿脓杆菌、金葡萄的抗菌活性。,新的大环内酯类药物的特点:,1.药代动学得到改善，半衰期延长， 2.组织穿透力得到进一步加强，口服吸收好， 3.减少了副作用及不良药物相互作用的发生， 4.对呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血杆菌 有较好的抗菌活性。 5.新的大环内酯类对于细菌感染，大致可起到与口 服 内酰胺类抗生素同样的疗效。 6.近年来在年青患者中，支原体、衣原体感染有增多的趋势，对院外感染，越来越多的学者主张首选大

7、环内酯类。,大环内酯的新用途,1 治疗弥漫性泛细支气管炎（DPB）：大环内酯类具有免疫调节作用此类药物对DPB的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用 。 2 破坏细菌生物被膜：对细菌生物膜（Biofilm) 有抑制作用， 可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。比如联合头孢类抗生素可用于治疗铜绿假单胞菌造成的“菌膜病”,大环内酯的新用途,3 Crohns 病 4 肺纤维化（实验室） 5 支气管哮喘（实验室） 6 阻止癌的转移（实验室） 7 男性生育功能不全？,磷霉素类,广谱，但作用弱，很少单独应用，与其他抗生素联合有协同作用，其中联合应用于铜绿假单胞菌，可使抗生素的抗菌活性显著增强

8、（详见下表）； 另外，国内研究报道显示：与万古霉素联用除可增加抗菌效果，还有利于延缓耐药现象与增加体内毒素清除；与甲硝唑联用，可增加抗厌氧菌的活性。 体内分布广，部分通过血脑屏障； 毒性小，安全性高，主要是胃肠反应。,抗菌药单用与联用磷霉素时对铜绿假单胞菌的抗菌活性 MIC，g/ml,药物 单用 联用 哌拉西林 12.5 3.13 头孢噻肟 25.0 0.39 头孢哌酮 100 3.13 头孢他啶 12.5 0.39 米诺环素 25.0 0.39,抗菌药物投药间隔的新观点,基本概念,“抗生素后效应”（Post Antibiotic Effect, PAE）：是指细菌与抗生素在短暂接触后，当药物

9、被清除以后，细菌生长仍然受到一定时间抑制的现象 它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据,意义,PAE的理论意义：确定抗生素的给药间隔时间应根椐药物的MIC值的时间PAE的持续时间延长的给药间隔时间。在不影响疗效的情况下，可以减少药物剂量和药物不良反应,时间依赖抗菌药物,其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数-内酰胺酶类属时间依赖。,浓度依赖的抗菌药物,抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽

10、类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间；,时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,抗生素的联合用药,抗生素的联合用药,目的： 抗菌药物联合用药在体外 或动物实验中可获“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种结果。临床上联合用药的目的在于获得“协同”，至少获得“相加”，而避免出现“拮抗”。,抗生素的联合用药,适应症 （1）病原菌未明的严重感染。 （2）单药难以控制的严重感染，如败血症、 感染性心内膜炎。 （3）单药的抗菌谱不能覆盖的多种致病菌 所致的混合感染，如需氧菌与厌氧菌、革兰阳性菌与阴性菌等混合感染。,抗生素的联合用药,适应症 (4）需长期用药，但细菌易产生耐药性时，如结核病

11、、慢性骨髓炎、慢性尿路感染等。 （5）为减少药物的毒性反应，如两性霉素B联合氟胞嘧啶，可减少前者剂量，从而减轻其毒性反应。 （6）为增加局部抗 菌药的浓度，如脑膜炎、骨髓炎时联合易渗入脑脊液和骨组织的抗菌药。,常见的联合用药方案,根据作用机理，抗菌药可分为四类： （1）敏殖期杀菌剂如内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。 （2）静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌素等。 （3）快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类、喹喏酮类、氯霉素类与林可霉素类。 （4）慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。,常见的联合用药方案,第一、二类联合常可获协同作用，原因为第一类药物破坏了细菌的细胞壁，利于第二类联合药物进入胞

12、内作用于靶位。 第一类与第三类联合有发生拮抗的可能，因后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的杀菌作用。临床上必须合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗 的可能。 第三、四类合用常获相加， 第二、三类合用常呈相加或协同作用。,临床上常见菌联合用药方案,（1）金葡菌： 严重感染的联合用药常选用耐酶青霉素、庆大霉素、 大环内酯类、头孢唑啉或氯唑西林、利福平加万古霉素 MRSA严重感染的用药方案中需含万古霉素；对其敏感的 药物： 万古霉素100% 利福平5060% 阿米卡星2030% 氟喹诺酮2030%,临床上常见菌联合用药方案,（2）绿脓杆菌感染： 美国胸科学会(ATS)

13、 于2005 年发表了关于医院获得性肺炎经验性治疗指南,指南中对于有铜绿假单胞菌感染可能的患者,推荐使用氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素) 或氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)联合以下药物中的一种: 头孢菌素(头孢吡肟或头孢他啶) 或碳青酶烯类(亚胺培南或美罗培南) 或- 内酰胺类加酶抑制剂(哌拉西林/ 他唑巴坦) 作为经验性治疗的抗生素选择。 尽管目前数据表明联合治疗并不能有效地防止耐药性的出现和改善临床结果,但是联合治疗更能避免不正确或不充分的抗生素治疗,临床上常见菌联合用药方案,（3）嗜麦芽窄食单胞菌： 该菌为人体正常菌群，主要寄生于呼吸道，其次为泌尿道；为条件致病菌； 多发生于

14、机体免疫功能低下、侵入性器械检查者、长期激素或广谱抗生素使用者、多伴发于机体其他疾病如慢性支气管炎、糖尿病、肺肿瘤等； 由于以上因素的存在，该菌发病率逐年增高，已成为院内感染的重要来源！尤其在应用亚胺培南疗效欠佳时，我们应该想到可能存在该菌的感染（对亚胺培南耐药率为100%；即天然耐药）；,临床上常见菌联合用药方案,（3）嗜麦芽窄食单胞菌： 对该菌的抗生素选择主要为以下几种： 体外敏感试验显示敏感性较好的有: 多西环素、替卡西林/克拉维酸、复方新诺 明，此外对环丙沙星、头孢他定也有较好的敏感性； 对于该菌所致的菌血症或心内膜炎等严重感染，应以联合为主，可选择替卡西林/克拉维酸复方新诺明、复方新

15、诺明米诺环素、或复方新诺明头孢他定。,临床上常见菌联合用药方案,（4）鲍曼不动杆菌： 该菌与嗜麦芽窄食单胞菌类似，也属于条件致病菌；多发生于机体免疫功能低下、侵入性器械检查者、长期激素或广谱抗生素使用者、原发严重疾病等；,临床上常见菌联合用药方案,（4）鲍曼不动杆菌： 研究表明对亚胺培南耐药性最低，头孢菌素中头孢哌酮和头孢呋新耐药率均大于50 % ,哌拉西啉及头孢他啶耐药率小于30 %。 值得注意的是,舒巴坦对鲍曼不动杆菌有明显作用,耐药率很高的氨苄西林和头孢哌酮一旦与舒巴坦合用,明显降低了鲍曼不动杆菌的耐药率；另外喹诺酮类和氨基糖甙类抗生素的耐药率明显低于青霉素和头孢菌素类；,临床上常见菌联

16、合用药方案,（4）鲍曼不动杆菌： 鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率高, 治疗极为困难, 经验用药不可靠,应根据药敏结果选择应用抗生素,可选用酶抑制剂合剂、喹诺酮类,必要时可选用氨基糖甙类抗生素或亚胺培南治疗。,临床上常见菌联合用药方案,（5）厌氧菌： 青霉素、林可霉素、甲硝唑（可与 磷霉素联合）、头孢二代、喹诺酮等。 （6）大肠杆菌： 半合成青霉素、氨基糖甙类、氟喹喏酮类、头孢二、三代。,临床上常见菌联合用药方案,值得强调的是： 多数细菌感染只需用一种有效的抗菌药， 联合用药仅在上述适应证时才采用， 且大多都以二联足以控制感染。 三联、四联除结核病或其它特殊情况时，一般不轻易应用。,在实际的

17、临床工作中，存在某些感染菌 不易培养（如流感嗜血杆菌等） 培养时间过长 患者病情危机（不允许我们等待培养结果），我们无法对每一种致病菌作出确切地诊断。,因此需要我们凭借我们地经验判断何时联合用药，何时单一用药，应用何种药物，如何掌握剂量即经验用药； 以下将通过几个临床病例来讨论药物的选择，希望能够对大家有所帮助！,临床病例介绍,病例1 男 13岁 内科,主要病情 患儿因发热4天（3941），腹痛、腹泻10余天入院。查血常规 WBC 31.3109/L，N80%，L20%，体温 38.6，便镜检脓细胞满视野，红细胞 24个，每日稀稠粘液便 6次以上，连续3天送便标本病原菌检查为斯坦利沙门氏菌，对

18、多种药物耐药，入院治疗一周后病情控制不佳，查便脓细胞仍为满视野。,治疗方案与依据,用药方案 头孢噻肟150mg/（kgd）静滴；3天后改 100mg/（kgd） 本品对敏感肠杆菌抗菌活性强，沙门氏菌的 MIC0.025ug/ml 不良反应少，对儿童用药安全性大 停用原用药口服庆大霉素方案，因临床疗效差，且炎症期吸收增多，以防耳、肾毒性发生,临 床 效 果,本方案用药第3天，病儿便次减少，体温36.537，已能到户外活动 用药后第8天便镜检血细胞、脓细胞，便病原学检查未分离出肠道致病菌 查血常规WBC9.4109/L，N66%，L34%，体温36.8，便日1次，治癒出院,病例2 女 27岁 妇产

19、科,主要病情 剖宫产后，产时大出血，宫缩不良，术后发热，38.1（口温），产后第3天血常规 WBC 12.2109/L，N 81%，M 1%，L 18%。已用药青霉素、哌拉西林、甲硝唑（静点），下午食草莓后出现寒战高热39.740.7，出现腹泻，要求药师参与会诊加强抗感染治疗。,治疗方案与依据,用药方案 暂维持哌拉西林4g/8h，静滴 会诊时病人神智清醒，体温已降至38以下，了解到此前1小时曾输用甲硝唑0.5g，输液反应可能性大 分析病人腹泻是在食用鲜草莓后出现，仅腹泻1次，腹痛基本消除，盆腔感染证据不足 严密监护，必要时调整加强抗感染用药方案,临 床 效 果,密切观察监护，病情继续好转，病人

20、精神，好无腹痛，体温36.5 血及阴道拭子病原菌培养+药敏试验结果均无细菌生长 会诊分析、判断与处理正确，避免了盲目使用高效广谱抗菌药，住院11天出院,病例3 男 32岁 院外会诊病例,主要病情 病人因风心病、二尖瓣狭窄关闭不全，行心脏瓣膜移置术，术后第4天寒战高热，血标本多次培养，结果有铜绿假单胞菌，已用多种抗菌药，目前病人体温39以上，肝大、腹痛，感染中毒性休克，病危。组织有本院药师参与的该院抢救会诊。会诊前用药亚胺培南/西司他丁1g 2次/日 静脉滴注，青霉素480万u 3次/日 静脉滴注，甲硝唑0.4g 2次/日 口服。,治疗方案与依据,用药方案 亚胺培南/西司他丁0.5/8h静滴,阿

21、米卡星0.4/24h肌内注射（监测血药浓度），谷胱苷肽静滴。 病人处于垂危状态，脏器及免疫功能下降，故酌减剂量 停用青霉素大剂量静滴，一是针对性差，二是存在药物拮抗 停服甲硝唑，因亚胺培南/西司他丁抗菌谱已能复盖，又可减轻胃肠ADR 联用阿米卡星增加协同抗菌效果,临 床 效 果,调整用药方案后第3天，病人体温降至3738，精神好转,例4女32岁呼吸内科,病情介绍：杜娟 因发热20余天入院。入院时除了血象高外，均无异常发现。各种抗生素治疗均无效，住院2周后，发现阴道脓性分泌物，三次细菌培养为金葡菌和绿脓杆菌。给予泰能和万古霉素治疗4周，病情好转出院,病例5 男 18岁 内科,主要病情 病人因左下

22、肢化脓性炎症，软组织感染，昏迷状态急诊入院。体温38.540，血常规WBC 25.6109/L，N 85%，M 2%，L 13%；R 32次/min，P 116次/min，升压药维持血压，经用多种抗菌药物病情继续加重，医院组织多科室抢救会诊。,治疗方案与依据,用药方案 去甲万古霉素0.4g/68h静滴，磷霉素3g/8h静滴。 病灶脓汁涂片为G+球菌，病原菌培养+药敏试验为耐药表皮葡萄球菌（MRSE），血培养未分离出致病菌，去甲万古霉素为首选用药 联用磷霉素可增加抗菌效果，并有利于延缓耐药现象与体内毒素清除,临 床 效 果,用药第2天病人体温由39.4降至37.4，随之精神状态逐渐好转、清醒，第

23、5天体温维持在36.238之间，撤除升压药 查血常规WBC 8.5109/L，N 84.6%，M 3.6%，L 11.8%，血生化Cr 42.9mol/L，BuN 5.8mol/L，Glu 5.2mol/L，髓腔冲洗液病原菌培养阴性,病例6 男 76岁 干部病房,主要病情（1） 病人为冠心病、高血压病期、糖尿病。本次因头颈部脓肿发热入院。查血常规WBC 15.6109/L，N 82%，M 1%，L 17%，Glu 18.325.6mmol/L，HGB 169g/L。血生化Cr 104.8mol/L，BuN 7.3mmol/L。,主要病情（2） 经脓肿切开排脓换药，全身用哌拉西林、头孢他啶、甲硝唑等静滴，胰岛素控制血糖水平，全身症状有所控制，但局部感染继续扩大重，组织有药师参与的多科会诊。,治疗方案与依据,用药方案 头孢匹罗（马斯平）1g/12h静滴，氯唑西林1.5g/12h静滴，局部加用林可霉素换药。 病人为高龄冠心病、糖尿病患者，病灶处于危险区，阳性球菌感染可能性较大 急送感染局部分泌物作涂片及病原菌药敏试验，涂片报告中为G+球菌，4天后细