调血脂药物临床应用新进展及血脂管理策略

1、他汀类药物预防缺血性卒中/TIA 中国专家建议 他汀预防缺血性卒中/TIA的机制和证据,许东航 （浙江大学医学院附属第二医院药剂科）,ATPIII 2004修订标准,极高危（在有心血管病变基础上具有：DM，吸烟，代谢综合症，ACS）： LDL-C70 mg/dL ( 1.8mmol/L） 需强化治疗 高中危：LDL40%所需剂量(强化剂量),Law MR. BMJ 2003:326;1-7,164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24,000人，安慰剂组14,000人,美国前瞻性研究：针对首次缺血性卒中患者发病即给予降脂治疗 650例患者，57例（8.8%）给予降脂治疗 其中90.9%

2、使用他汀类药物 结果： 降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组 90天死亡率低于对照组,Mitchell S.V. Elkind, Alexander C. Flint, Robert R. Sciacca et al.Lipid-lowering agent use at ischemic stroke onset is associated with decreased mortality. Neurology 2005;65:253-258,提示降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用， 改善急性缺血性卒中的预后,急性期使用他汀的证据,他汀用药时机： The sooner,

3、the better,多项研究表明： 他汀可以改善急性期卒中患者临床预后,436例IS分析，22%入院时服用他汀，转归优于对照组 前瞻性研究，167例发病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3个月后转归优于对照组 回顾性研究，比较卒中前服用(129)，卒中后4w内服用(123)，未服用(600)他汀，12周的功能预后，卒中前服用他汀组有显著改善预后的趋势，而卒中后服用组显著优于未用药组 852例急性缺血性卒中的研究，急性缺血性卒中发病4周内使用他汀，卒中后使用他汀组的预后优于卒中后未使用他汀组；卒中后4周内使用他汀可以改善急性卒中90天预后 SPARCL研究：入选卒中/TIA患者6个月，支

4、持缺血性卒中/TIA后尽早使用他汀的观点,Yoon SS, et al. BMC Medicine.2004,2:4. Meritxell Gomis, et al. Storke.2004;35:1117-1123. Moonis M, et al. Stroke. 2005;36:1298-1300.,急性期使用他汀不仅改善预后，而且提高治疗依从性,提高他汀类药物治疗的依从性，是提高卒中一级预防和二级预防质量的关键 研究表明，患者入院即开始他汀治疗可以，显著提高出院后6个月他汀服用依从性3倍之多 入院即开始他汀治疗，是缩小指南与实践之间差距的有效手段,In Hospital Initiat

5、ion of Lipid-Lowering Therapy After Coronary Intervention as a Predictor of Long-term Unilization. Herbert D. Aronowk Gian M. Novaro, Michael S. Lauer. Et al. Arch Intern Med,2003;163:2576-2582,长期强化降脂给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验：治疗组n76,359；安慰剂组n71,962,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,缺血性卒中/TIA患者应根据基线LDL-C水平和目标值，建

6、议早期选用合适的他汀种类和剂量治疗。 有研究证据支持对于缺血性卒中/TIA的患者，建议长期持续他汀类药物治疗。在兼顾安全性的基础上，使LDL-C水平长期控制在目标值内，能够更有效地减少卒中/TIA的风险。,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(五),他汀的使用剂量、时机和疗程,他汀安全性我们担心什么?,他汀治疗与脑出血 他汀治疗与肝、肌肉损害,Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,他汀更好 安慰剂更好,*他汀 vs 常规治疗,试验,危险比率 (95% Cl),HPS GREACE* MI

7、RACL KLIS* LIPID CARE 4S AFCAPS 所有脑出血 (95% Cl),HR 0.90 (0.65-1.22), P=.15,1.0,0.5,0.2,0.05,3.0,10.0,META分析：90,000人群的他汀研究没有增加脑出血,荟萃分析：他汀治疗不会增加脑出血,流行病学：只有舒张压高，胆固醇极低的病人颅内出血风险增加,胆固醇水平(mg/dL),卒中发生率（1/10,000),Iso H, et al. N Engl J Med 1989;320:904,DBP90mmHg,DBP正常上限5倍，停药观察)。,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(六),他汀的安全性,Th

8、ank you for attention!,在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比 治疗前LDL-C标准化为4.8mmol/L后的绝对降低和百分比降低,BMJ 2003:326;1-7,降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量,他汀类药物的安全性,不良反应发生率为西立伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀; 横纹肌溶解发生率为西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀氟伐他汀,英国的处方情况及不良反应数据(19962000 ),他汀类药物的安全性,西立伐他汀致死性横纹肌溶解的发生率是其它几种他汀药物的1680 倍, 单独应用西立伐他汀为10 50 倍。 阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、

9、洛伐他汀和西立伐他汀的致死性横纹肌溶解的报告率分别为0.04、0.04、0.12、0.19和3.16 /每百万张处方。 氟伐他汀在研究的时间范围内,无致死性横纹肌溶解的报告。,FDA 1997.11 2000.3,代谢,CYP3A4酶诱导剂包括苯妥因钠、苯巴比妥和利福平等，这类药物可增加他汀类药物在肝脏的代谢而使血药浓度下调。 影响CYP2C9的药物有华法林、双氯芬酸和氟康唑等 P-糖蛋白：辛伐他汀和地高辛合用时会提高发生横纹肌溶解的危险性，因为地高辛就是P-糖蛋白的底物,高血压患者,他汀类药物和钙离子拮抗剂合用的安全性：地尔硫卓、维拉帕米和洛伐他汀、辛伐他汀联用会引起横纹肌溶解。氨氯地平与阿

10、托伐他汀合用有良好的安全性。 他汀类药物和ARB、ACEI及利尿剂等其他降压药合用，经过不同规模的临床研究，尚未有严重药物相互作用的报道,糖尿病患者,氟伐他汀和格列苯脲、格列美脲及甲磺丁脲合用均会发生相互作用，因为他们三者的代谢均与CYP2C9密切相关。 噻唑烷二酮（TZD）类胰岛素增敏剂大多为CYP3A4的活性诱导剂，和他汀类药物合用会降低他汀类药物的疗效。 抗凝药物氯比格雷和阿托伐他汀合用会影响阿托伐他汀的疗效。抗凝药物华发林和2001年以前上市的所有他汀类药物（包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀）合用时，都有横纹肌溶解的病例报道。,器官移植患者,洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀都因为能和环孢素竞争CYP3A4酶系统，而会引起横纹肌溶解。 普伐他汀和环孢素因为P-糖蛋白的转运竞争机制而