抗菌药物的KD及临床应用cppt课件

1、,抗菌药物的PK/PD 12 (Suppl 1): 6-8,35,.,MPC-防细菌变异浓度,药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,36,.,突变选择窗（MSW）的概念,MSW 是以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围 MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小,37,.,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有

2、20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫 功能 健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,38,.,39,在自身免疫 系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,.,MPC临床应用如何避免细菌耐药,对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星莫西沙星,小时,抗生素血药浓度,抗生素血药浓度,MPC90 2ug /ml,小时,MIC900.125ug/ml,Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob A

3、gents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,左氧氟沙星：血药浓度MSW的时间为0小时,莫西沙星：血药浓度MSW的时间18小时,40,.,莫西沙星400mg血清浓度与 MPC 的关系 （对于肺炎链球菌）,Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al.

4、 Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,时间（h）,血清浓度（mg/L）,莫西沙星的血清浓度在18小时内高于对肺炎链球菌的MPC90，有效预防耐药发生,41,.,MPC制订给药方案,1,选用具有两种不同作用靶位的药物，如莫西沙星和加替沙星作用于DNA旋转酶和拓扑异构酶VI，或采用MPC值接近MIC值得药物，目的是消除突变选择窗以减少耐药突变株的产生；,如采用只有一个作用靶位的抗菌药，宜采用联合用药或宜调整给药方案，使药物浓度高于MPC的时间尽量延长。,2,42,.,3,抗菌药物PK/PD基本研究理论,43,.,研究PK/PD的意义,自20世

5、纪90年代以来，抗菌药物药动学（PK）和药效学（PD）两者相结合（PK/PD）研究，对抗菌药物给药方案的优化、防止细菌耐药性产生及临床合理应用抗菌药起到了重要指导作用。,44,.,抗菌药物的分类,浓度依赖型,此类药物通常具有较长的抗菌药后续作用，即抗生素后效应（PAE）。,即药物浓度愈高，杀菌活性愈强。,PAE是指抗生素或抗菌药作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间（h）即为PAE。,时间依赖型 （无明显PAE）,药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC的45倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变

6、。,但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关，血或组织内药物浓度低于MIC值时，细菌可迅速重新生长繁殖。,时间依赖型 （有明显PAE）,其杀菌作用呈现持续效应。,各种抗菌药物对不同病原菌具有不同的抗菌活性和药动学（PK）特点，因此其临床疗效亦同。动物实验及临床研究结果显示，抗菌药的体内杀菌活性可以分为以下几种类型：,45,.,浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、打达托霉素、甲硝唑等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。 用于评价浓度性药物

7、杀菌作用的参数主要有： SBA（血清杀菌活性） FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等,46,.,SBA或FBA,指给药后在1824h内可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antib

8、iotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams 11(6):426-39 Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,应注意AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24h AUC面积小增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。,Cmax/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,48,.,时间依赖性抗菌药物,评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMIC，时间依赖性药物TMIC大于

9、给药间隔时间的50%，临床疗效较好。 超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率用% TMIC表示。 % TMIC若40%-50%可达满意杀菌效果 % TMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,49,.,当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。 这类药有： -内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、 氨曲南等； 阿奇霉素、克拉霉素、四环素、万古霉素等糖肽类、克林霉 素、利奈唑胺。,时间依赖性抗生素,50,.,% TMIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12

10、,51,.,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物， % TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， % TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,52,.,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短,53,.,54,MIC对抗生素PD的影响,MIC升高： 浓度依赖性抗生素： C

11、max/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低,.,时间依赖性且PAE较长的抗菌药物,阿奇霉素、克拉霉素、四环素、万古霉素等糖肽类、克林霉素、利奈唑胺。 主要评价指标： AUC/MIC TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),55,.,56,.,PK/PD相关性模式图,血 药 浓 度,0,0 12 24,1,10,Cmax,Cmax/MIC,AUC/MI

12、C,MIC,TMIC,Sub-MIC,PAE,（mg/L）,时间（h）,57,.,4,PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义,58,.,PK/PD研究与给药方案的制定与优化,优良方案： 最有效地清除细菌 最大程度地减少不良反应 避免细菌发生耐药性 方便用药,59,.,氨基糖苷类药物的PK/PD研究,氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。 低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药,60,.,61,氨基糖苷类日剂量单次给药,1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类

13、Cmax/MIC与临 床疗效呈正相关。Cmax/MIC为810或更高时，可明显降低氨基 糖苷类抗生素治疗G-杆菌败血症的病死率和显著改善该类药物 治疗G-杆菌医院获得性肺炎的疗效。 2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的 Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。 3、但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。应注意单次投药最大剂量。,.,氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案,氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较,Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h 有效率90% 耐药突株,减少肾、耳毒性（谷浓度）,62,.,氟喹诺酮类抗菌药,

14、氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC 研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达2563。Cmax/MIC达8-10较为合适。 给药间隔时间可参考Cmax/MIC、 AUC/MIC 、T1/2和PAE ，多数为日剂量1-2次给药。,63,.,氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）,CS：环丙沙星敏感菌，MICMIC为给药间隔40%50%以上。,66,.,T1/2 为12小时的-内酰胺类抗生素如氨曲

15、南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日23次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC。 T1/2为3060min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药。 碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案。,-内酰胺类抗生素,67,.,内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线,TMIC,68,.,美罗培南500 mg 点滴0.5 h 或3 h,Time(h),Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003

16、;23:988-991.,TMIC,69,.,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC 、T1/2和PAE是评定该类药物疗效的重要参数。 某些大环内酯类药物T1/2较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2 为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。,70,.,糖肽类抗菌药物PK/PD特性,时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点：AUC24h/MIC 维持有效谷浓度 治程中进行药物浓度监测，个体化给药,71,.,合理、科学使用抗生素,时间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间。 浓度依赖性抗生素 关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少。,72,.,给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据