姜斌：靶向药物的分类及适应症

1、.,靶向药物的分类及适应症,第九人民医院 姜 斌 教授,上海交通大学医学院,.,.,Targeted Therapies,Erlotinib,Chemotherapy,Inhibition of programmed cell death (apoptosis),Tumor cell proliferation,Tumor cell invasion metastasis,Development of tumor vasculature (angiogenesis),.,目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋白的679个磷酸化位点,.,1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体( 美罗华)

2、标志着肿瘤靶向治疗的开始 100余种在临床验证中,.,临床常用靶点药物,.,按药物作用机制、靶点不同,.,肿瘤靶向药物分类,小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等 口服给药，运输储存要求简单，生产成本低,单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等 静脉给药，运输储存要求高，生产成本高,.,靶向性原理,小分子化合物：理化结合，类似配体/受体结合，通常和激酶的ATP结合位点特异性结合,抗体：通过抗体-抗原特异性结合,.,小分子靶向药物,作用于在肿瘤形成过程中起重要作用

3、的基因或蛋白质的化合物 目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂,.,重要靶点：蛋白激酶,人类有 518种蛋白激酶，90种酪氨酸激酶 在各种肿瘤中相互交织,Manning G, et al. Science 2002;298:191234,.,蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况,volume 10 number 4 ， 2009 nature immunology,.,抗EGFR类药物,.,Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR活化信号转导途径,.,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,

4、抗EGFR单抗的作用机制,.,Normal EGFR Function,Cell Proliferation,Antiapoptosis,Angiogenesis,Gene Transcription Cell Cycle Progression,配体受体结合,受体二聚化,ATP结合,受体磷酸化,信号传导,细胞膜,.,EGFR 小分子靶向药物,TKIs：,肿瘤细胞死亡,Nivolummab,Nivolummab,.,目前批准上市的EGFR 抑制剂,K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部鳞癌,全人源型单抗（IgG2）,Panitumumab 帕尼单抗,K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部鳞癌，NSCL

5、C,人鼠嵌合型单抗（IgG1）,Cetuximab 昔妥西单抗,NSCLC,可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）,Gefitinib 吉非替尼,NSCLC；胰腺癌,可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）,Erlotinib 厄罗替尼,批准适用症,分子特性,药物,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,.,EGFR 抑制剂的功能和药理学特点,不能,可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如cetuximab；但是在panitumumab没有发现,激活宿主免疫反应,有关,有可能，因为目

6、前还不了解EGFR胞外区突变情况,活性与EGFR突变有关,可以,可以,抑制EGFR信号转导,不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、降解）,可以,诱导EGFR内化、下调、降解,抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前,抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生，从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果,对细胞影响,与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中,与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体,机制,可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）,EGFR特

7、异性,靶点特异性,低分子化合物（400-600kD）,重组免疫球蛋白(150-180kD),结构,口服（一般qd）,静脉（qW or Biw）,给药途径,小分子酪氨酸激酶抑制剂,单抗,特点,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,.,EGFR 抑制剂在肺癌中的应用,.,NSCLC已进入驱动基因决定 治疗选择的时代,Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:42325,.,中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%,1. Wu, et al. JSMO 2011 2. Mitsudomi, et al. JJCO 2010,日本2,中国1,.

8、,2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径,NCCN guideline NSCLC 2015.V1,晚期NSCLC,明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLC,EGFR突变检测；ALK突变；ROS1阳性；RET,EGFR突变(+) ALK基因(+),EGFR突变(-) ALK基因(-),ALK基因未知EGFR突变未知,不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2分患者进入一线化疗,PS0-2分患者进入一线化疗,明确 组织学类型,明确 分子分型,.,EGF

9、R常见和罕见突变的检测,EGFR突变状态检测,EGFR M+,常见,罕见,外显子19 Del19,外显子21 L858R,外显子18 G719x,外显子20 S768I,外显子21 L861Q,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,外显子20 T790M,.,IPASS临床研究结果,Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.,.,IPASS临床研究结果,Tony S. M

10、ok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.,.,BR.21: 厄罗替尼提高OS 、PFS,Shepherd, NEJM 2005; 353:123-132,* Erlotinib granted FDA approval in November 2004 *,.,吉非替尼或厄罗替尼,对于EGFR突变的晚期NSCLC患者, 一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗 对于无EGFR突变晚期NSCLC患者,采用联合化疗作为一线治疗,.,EGFR突变

11、情况：3016 例分析,EJC 2006 42 17.,.,从2个病例开始,病例1：吴*，女，78岁，2014年8月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L861Q。于2014年8.18、8.28、9.3三次检测血中肿瘤标志物CEA均 1000ng/ml。 病例2：陈*，女，67岁，2011年7月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L858R，T790M。于2011年7.11、8.20、二次检测血中肿瘤标志物CEA均增高，但 小于100ng/ml。,.,罕见突变者的PFS明显低于经典突变者（7.7 VS 11.4）OS也少了10.6月,.,Exon19和21的经典突变和罕见突

12、变（各2种）患者的PFS曲线对比,.,.,.,EGFR TK Inhibitors: Rash,Clinical predictor: Rash Phase II trial of erlotinib in NSCLC 57 pts Acneiform rash occurred in 75%,Clark, ASCO 2003 Abstract 786,.,Phase III Trials INTACT-1, INTACT-2, TALENT, TRIBUTE,Gefitinib/ erlotinib + 化疗 与 单独化疗治疗NSCLC相比 没有显示任何优势 但是 erlotinib吉西他滨

13、 治疗进展性胰腺癌的期临床试验( PA3试验) 显示中位生存期较单用吉西他滨组延长,.,1、耐药突变：T790M突变（50%）： FDA 2015.11月批准 Osimertinib( AZD9291) 2、旁路激活：MET基因扩增（20%） 3、原因不明,EGFR-TKI 继发耐药,.,肺癌其它驱动基因,1、Her-2基因突变(2%) 2、BRAF V600E基因突变(2%) 3、C-MET基因突变 4、ROS-1基因融合（2%） 5、RET基因融合（1%）,.,NSCLC临床亚组的不同反应,N Engl J Med. 2005;353:123-132. Lancet. 2005;366:1

14、527-1537.,.,0%,1,大细胞癌,20%,15,腺鳞癌,0%,33,鳞癌,44.2%,52,腺癌,4.5%,66,吸烟,65.7%,35,不吸烟,48.3%,29,女,16.7%,72,男,25.7%,101,NSCLCs,EGFR突变率,总数,临床特征,Clinical Oncology (2006) 18: 635,.,西妥昔单抗在结直肠癌中的应用,.,RAS蛋白与EGFR,RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖 阻断EGFR可阻断该通路 KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效 在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在

15、KRAS突变的KRAS野生型，约占55%,Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007,.,PFS KRAS wild-type,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Months,Progression-free survival estimate,Cetuximab + FOLFIRI,FOLFIRI,KRAS wild-type (n=348) HR=0.68; p=0.017 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 9.9 months mP

16、FS FOLFIRI: 8.7 months,1-year PFS rate 25% vs 43%,NEJM 2009,.,PFS KRAS mutant,KRAS mutant (n=192) HR=1.07; p=0.47 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 7.6 months mPFS FOLFIRI: 8.1 months,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Months,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Progression-free survival estimate,Van Cutsem, NEJM

17、 2009,Cetuximab + FOLFIRI,FOLFIRI,.,临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者， EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,.,Bypass Pathways and EGFR Resistance,.,其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响,每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图,KRAS 检测,KRAS突变率：41.2%,PIK ex. 20 检测,KRAS/BRAF/NRAS野生型中 PIK ex.20突变率：3.1%,BRAF 检测,KRAS野生型中BRAF突变率： 7.2%,NRA

18、S 检测,KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率 ：4.8%,四基因野生型比例： 50.4%,RR: 24.2%,RR: 36.3%,RR: 38.4%,RR: 39.9%,RR: 41.2%,De Roock W, et, al. Lancet Oncology 2010; 11(8):753-62,绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率,.,新RAS状态,新型RAS突变：在KRAS exon2野生型患者中，在KRAS 外显子3、4或NRAS基因外显子2、3、4中仍可存在低

19、频突变，突变比占KRAS WT中近20%,定义： RAS野生： KRAS外显子2野生，且KRAS外显子3、4和NRAS外显子1、2、3、 4都野生 RAS突变： 任意KRAS外显子2、3、4或NRAS外显子2、3、4突变,.,4.3%,外显子 1,外显子 2,外显子 3,外显子 4,外显子 2,外显子 3,外显子 4,KRAS,NRAS,12 13,12 13,61,146,59 61,117 146,外显子 1,FIRE3 RAS基因突变检测,1. Heinemann, et al. ESMO 2013,4.9%,3.8%,2%,0%,突变比例,突变比例,KRAS外显子2野生型中：16%为R

20、AS突变患者,.,PRIME n=108 OS P=0.305,PRIME n=108 PFS p=0.326,PRIME研究:RAS突变状态对于帕尼单抗治疗生存影响,KRAS野生RAS突变的患者，PFS及OS在数值上甚至不优于化疗,Pan+CT,CT,.,Suoyou,所有转移性结直肠癌患者需检测ras突变状态（包括k-ras和nras），至少k-ras外显子2状态需明确。可能的话，k-ras其他外显子（E3和E4）和nras突变状态都需明确。 K-ras状态不明或者nras突变的患者不应使用西妥昔或者帕尼单抗,最新NCCN指南2014版V3,.,Bypass Pathways and EG

21、FR Resistance,.,Loss of Expression of PTEN Predicts Cetuximab Efficacy in Metastatic CRC,.,抗EGFR单抗敏感性分子标记,EGFR 的表达情况、突变情况不能预测单抗疗效 全Ras、BRAF 突变: 抗EGFR单抗对CRC无效 P-TEN 在进一步临床验证中,.,1.伊马替尼,其它靶点药物,.,伊马替尼 慢粒,为一种合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治疗慢粒和GIST 慢粒的Bcr-abl嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶 格列卫单药能使98% 的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解,.,伊马替尼 GIST,GIST细胞表达

22、KIT受体酪氨酸激酶 超过90% GIST患者中出现KIT突变 7.5%PDGFRA(血小板衍化生长因子受体)突变,.,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变,细胞膜,细胞质,外显子 11 (67.5%),外显子 9 (11%),外显子 13 (0.9%),外显子 17 (0.5%),外显子 12 (0.9%),外显子 18 (6.3%),KIT,PDGFRA,79.9%Kit突

23、变, 7.5%PDGFRA突变。 总突变率: 87.4%,外显子 14 (0.3%),.,GIST的突变类型与 患者对格列卫治疗的反应,（1）KIT外显子11突变患者：受益率90 （2）KIT外显子9突变患者：受益率70% （3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近 40%，没有PR和CR病人 （4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR40%,ASCO 2005,.,基因型可指导Glivec的治疗剂量,外显子9突变,治疗的剂量应为每日800mg 疗效更佳 而外显子11突变的患者可为每日400mg,Heinrich et al, ASCO 2005, Abs 0007,.,除伊

24、马替尼对CML的疗效异常显著外,大部分靶向药物的有效率基本都相对较低 原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程,.,2. 索拉非尼,.,63,索拉非尼（Sorafenib , Nexavar ）多吉美,多吉美作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖,多吉美作用于VEGFR 和PDGFR，抑制肿瘤血管生成,Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78.,肿瘤细胞,血管内皮细胞,Growth Factor Receptet,VEGFR/PDGFR,.,随 机 入 组 时 间 (周),无 疾 病 进 展 患 者

25、 百 分 数,0,0.25,0.50,0.75,1.00,中位无进展生存期 索拉非尼= 24 weeks 安慰剂 = 12 weeks 危险比 (S/P) = 0.44 p-value 2-5 cm,BCIRG 006,2-5 cm,5 cm,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,0-2 cm,N9831 / B-31,0-2 cm,5 cm,ACDH,2 cm,DCarboH,10+ nodes,DCarboH,N-,N+,N+,BCIRG 006,N-,ACDH,N-,HERA,HR,Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al

26、2007,.,无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益,35-49 years,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,HERA,35 years,50-59 years,60 years,N9831 / B-31,40 years,60 years,40-49 years,50-59 years,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,HR,Perez et al 2007; Smith et al 2007,.,12.贝伐单抗 Bevacizumab,.,VEGF family ligands and receptors,Biochemical S

27、ociety Transactions Biochem. Soc. Trans. (2003) 31, 1171-1177,.,Angiogenesis Role in Tumor Growth,.,.,Bevacizumab,93% 人源化 能够识别多种 VEGF 阻断VEGF信号传导 阻断肿瘤血管生成,Bevacizumb, P, P,P,P,VEGF,X,Growth Proliferation Migration Survival,X,.,贝伐珠单抗维持治疗的机制： 肿瘤组织中VEGF持续并稳定表达,VEGF,VEGF bFGF TGF-

28、1,VEGF bFGF TGF-1 PLGF,VEGF bFGF TGF-1 PLGF PD-ECGF,VEGF bFGF TGF-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin,.,贝伐珠单抗mCRC维持治疗相关研究,.,维持治疗研究：CAIRO3（2013 ASCO）,Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,维持治疗 卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w,研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6 卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14 奥沙利铂

29、 130 mg/m2 iv, d1 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1,TT2PD,.,贝伐珠单抗 + 低剂量卡培他滨 (8.5个月PFS1),优化一线治疗：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持,CAIRO3,一线治疗总PFS: 13 个月,贝伐珠单抗 + XELOX (4.5 个月 诱导),PD1,0,月,7,13,1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,.,Bevacizumab联合GP(GEM/DDP)方案在一线治疗晚期非鳞癌的NSCLC的期临床研究，延长 PFS,J Clin Oncol, 2007, 25(18suppl),Bevacizumab NSCLC,.,Bevac

30、izumab NSCLC,E4599 试验: 贝伐单抗+ 紫杉醇+ 卡铂治疗B 期和期的非鳞 NSCLC与单纯化疗相比 可使有效率从10% 提高到27% 中位无进展生存期从4.5 个月提高到6.4 个月 中位生存时间从10.2 个月提高到12.5 个月,.,NCCN Guidelines: RCC (v.1.2009),Relapse or Stage IV and medically or surgically unresectable,Clinical trial Sunitinib 1 Temsirolimus (1 for poor- prognosis patients, 2B fo

31、r selected patients of other risk groups) Bevacizumab + IFN 1 High-dose IL-2 for selected patients Nexavar for selected patients And best supportive care,Clinical trial (preferred) Temsirolimus (1 for poor- prognosis patients, 2B for selected patients of other risk groups) Sunitinib Nexavar Chemothe

32、rapy 3: gemcitabine or capecitabine or floxuridine or 5-FU or doxorubicin (in sarcomatoid only) And best supportive care,Predominant clear-cell histology,Non-clear cell histology,Disease Progression,First-line Therapy,Subsequent Therapy (use crossover regimen),Clinical trial (preferred) Nexavar (1 followed by cytokine Tx; 2A followed by TKI Tx) Sunitinib(1 followed by cytokine Tx; 2A followed by TKI Tx) Temsirolimus (2A followed by cytokine Tx and 2B followed by TKI Tx) IFN 2B High-dose IL-2 2B Low-dose IL-2IFN 3B Bevacizumab 2B And best supportive care,* Targeted agents