辅料标准终稿.ppt

1、中国药典专项培训 药用辅料标准的建立、应用和发展,化学室 ：白旭 2012.7.10,2020/6/29,内容通报,2,2020/6/29,药用辅料标准研究的意义,近年来我国发生的药害事件，多数与辅料有关。,齐二药事件,鱼腥草事件,3,2020/6/29,药用辅料标准研究的意义,出口甘油中毒事件,毒胶囊事件,脉络宁事件,我国辅料行业的现状： 上游没管理； 下游显规则； 基础研究弱； 法规不健全； 标准不完善。,4,2020/6/29,药用辅料（PharmceuticalExcipients）的概念,中国药典2010版：药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安

2、全性方面进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有曾溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。 IPEC：物药制剂中经过合理的安全性评价的不包括有效成分或前体的组分，它的作用包括： 1. 在药物的制备过程中有利于成品的加工； 2. 提高药物制剂的稳定性、生物利用度和病人的顺应性； 3. 有利于从外观上鉴别药物制剂； 4. 改善药物制剂在储藏或应用时的安全性和有效性。 说明： 药用辅料必须经过有关部门的审计（药品质量不是检验出来的）。 生产工艺是药品质量标准的制定的首要关注点。,5,2020/6/29,药典

3、收录情况,美国大约有1500种辅料在使用,大约50%已经收载于USP /NF中。 欧洲有药用辅料约3000种在用。在各种药典中收载约50%。 我国现有约500中辅料在用。 2005版药典收载,6,2020/6/29,药典收录情况,2010版,凡例二十二（辅料审计）,各论,附录（药用辅料）,2015版,辅料单独成册,凡例,各论,附录,药用辅料通则,功能性指导原则,安全性指导原则,可能与制剂通则类似,7,2020/6/29,药用辅料（PharmceuticalExcipients）的分类,按来源分,矿物（滑石粉） 植物（淀粉） 化学合成（聚乙二醇） 半合成（羟丙基-环糊精） 动物副产物（明胶） 生

4、物技术（人血白蛋白）,按给药途径分,外用（皮肤、腔道、眼用） 内服（胃肠道、PH、酶） 注射（肌注、静注等）,8,2020/6/29,药用辅料（PharmceuticalExcipients）的分类,按用途分： 增溶剂：聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油 乳化剂：泊洛沙母、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、磷脂 螯合剂：依地酸二钠 抑菌剂：苯甲酸 抗氧剂：亚硫酸氢钠 脂质体材料：卵磷脂 新型纳米材料：壳聚糖 同一种辅料可以有不同的用途，不同用途对同一种辅料有不同的规格和等级的要求。,9,2020/6/29,辅料标准制订要点,辅料来源 我国传统制剂工艺所用辅料品种。 各国药典（Ch.P，USP/NF，FC

5、C，EP，BP，JP）收载品种。 美国非活性物质数据库（IIG） 日本JPE 药用新剂型及新辅料,10,2020/6/29,辅料标准制订要点,参考标准： 各国药典（Ch.P，USP/NF，FCC，EP，BP，JP）收载品种。 国家食品标准、国家化工标准等相关国家标准。 ICH协调过的相关规范和标准 IPEC协调过的文件和标准 美国药品管理文件（DMF） 辅料标准的制订要特别关注辅料的生产工艺。,11,2020/6/29,辅料标准制订要点,功能性指标(FRc): 与辅料功能相关的指标。 例如： HLB/CMC（表面活性剂关键参数） 粒径 堆密度 流动性 粘度（崩解剂关键参数） 分子量分布（高分子

6、聚合物类辅料关键参数）,（助流剂关键参数）,12,2020/6/29,辅料标准制订要点,安全性指标： 与生产工艺及安全性有关的常规实验。 例如： 性状、鉴别、检查、含量、重金属残留、有机溶剂残留、溶血性、无菌、热原等。 注射用辅料的安全性应给与更多的关注： HP-CD应严格控制-CD限度（肾毒性）； 吐温80应严格控制游离油酸、杂醇等（致敏性）； 磷脂应严格控制溶血性磷脂（溶血性）,13,2020/6/29,辅料标准制订要点,辅料质量标准制订的大致思路： 辅料背景的了解：包括理化性质、用途、分类、不良反应、生产工艺等。 辅料的质量状况：对现有的国内外标准、药典标准进行收集、比对。 对先进分析技

7、术的理解和掌握。 多快好省：检测样品多、检测速度快、检测质量好（便于普及推广）、检测成本省。,14,2020/6/29,举例,聚山梨酯80,15,2020/6/29,举例,聚山梨酯80,16,2020/6/29,举例,聚山梨酯80,17,2020/6/29,举例,聚山梨酯80,18,2020/6/29,举例,空心胶囊,19,2020/6/29,举例,空心胶囊,20,2020/6/29,举例,油脂类辅料的质量标准： 一 物理性质： （1）相对密度 （2）折光率 （3）熔点 （4）脂肪酸凝点 二 化学性质： （1）酸值 （2）皂化值（酯化值） （3）羟值 （4）碘值 （5）过氧化值 （6）脂肪酸的

8、组成 （7）甲氧基苯胺值 （8）总氧化值,21,2020/6/29,举例,纤维素类辅料的质量标准： 一 2010版中国药典收载 （1）微量金属元素 （2）甾醇组成（地沟油的检验项目之一） （3）溶血磷脂（双向TLC+HPLC荧光检测器） （4）黄曲霉毒素,薄层 液相 单克隆抗体 Au标法,等此外，油脂类辅料还应检查水分、微生物限度、细菌内毒素,22,2020/6/29,举例,纤维素类辅料的质量标准： 一 2010版中国药典收载的纤维素类辅料： （1）醋酸纤维素 （2）甲基纤维素 （3）羟丙甲纤维素 （4）交联羧甲基纤维素钠 （5）羟丙纤维素 （6）羧甲基纤维素钠 （7）微晶纤维素 （8）纤维醋

9、法酯 （9）乙基纤维素 二 纤维素类辅料在制剂中的主要作用 崩解剂、填充剂、增稠剂、包合剂、助滤剂等。,23,2020/6/29,举例,三 醋酸纤维素质量标准对比,24,2020/6/29,举例,四 个别参数介绍 （1）甲氧基、乙氧基或羟丙氧基含量测定 利用供试品的甲氧基、乙氧基或羟丙氧基与氢碘酸作用，生成易挥发的碘甲烷、碘乙烷或2-碘丙烷，以正辛烷为内标，采用气相色谱法测定碘甲烷、碘乙烷或2-碘丙烷含量，计算供试品中甲氧基、乙氧基或羟丙氧基含量。 （2）粘度的测定,动力粘度 特性粘度,粘度,流体,牛顿流体：纯液体和低分子物质液体,非牛顿流体：,高聚物溶液、混悬液、乳剂分散液、表面活性剂溶液,第一法：平式粘度法（测定牛顿流体的动力粘度） 第二法：旋转粘度法（测定非牛顿流体的粘度） 第三法：乌氏粘度法（测定溶液的特性粘度）,25,2020/6/29,举例,（）粒径分布,第一法：显微镜法 第二法：筛分法 第三法：光散射法,（）分子量与分子分布 分子排阻色谱法，色谱柱固定相多为亲水硅胶、凝胶、或经修饰的凝胶，填充剂表面分布大小不同的孔径，样品进入相应的孔径，大分子无法进入，不保留先被洗脱出来，保留时间最短，其余则根据分