替格瑞洛分子及其早期研发

1、,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 ：原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II,替格瑞洛：分子及其早期研发,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 ：原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II,激活的血小板是

2、ACS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤，促使血栓形成 粘附 激活 聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.,ACS：急性冠脉综合征,.,在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变,Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.,流动的 圆盘状血小板,滚动

3、的 球状血小板,半球状血小板,血凝块形成,伸展的血小板,血小板激活， 释放ADP,ADP：二磷酸腺苷,Angiolillo DJ 4:411414,无活性代谢产物,活性代谢产物,细胞外,细胞内,Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259,抗血小板治疗的靶点,GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2,P2Y12 受体抑制剂: 氯吡格雷,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix package insert. Bridgewater, NJ: Br

4、istol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010.,aIPA 数据来自ONSET/OFFSET 研究，该研究在稳定性冠心病人群中进行,S,N,O,Cl,OCH3,N,HS,COOH,O,Cl,OCH3,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,氯吡格雷的潜在局限性,药效学上

5、中度的总体血小板抑制水平 平均 IPA 55% 人群中的应答存在高度变异性 25-30%的患者血小板抑制水平非常低 抗血小板作用起效缓慢 急性期需要 300-600mg 的负荷剂量,.,1001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP诱导的血小板功能的抑制情况,Hochholzer W. Circulation. 2005;111:2560-4,5mol/L ADP诱导的 最大血小板聚集（%）,20 mol/L ADP诱导的 P选择素表达抑制（%）,从负荷剂量至行导管介入治疗的时间（h）,氯吡格雷应答的变异性,.,Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab D

6、ispos. 2010;38:9299. Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175.,遗传多态性可能导致氯吡格雷应答的变异性,对于P2Y12 拮抗剂，我们还可以做什么?,提高IPA的水平?,减少变异性?,加快起效时间?,图例说明，无真实数据,氯吡格雷-tIPAmax=7.8小时1,1.Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585.,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 ：原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期

7、研发到3期临床试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II,直接P2Y12 抑制剂的发现,ATP竞争性拮抗ADP诱导的聚集 ATP不稳定，效力低 寻找亲和力更高的，稳定的类似物 取代腺嘌呤上第2位 增加亲和力 取代三磷酸根上, 位上的亚甲基 增加稳定性,Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204.,半衰期短,CPTP,坎格雷洛（IV） ATP类似物,CPTP（环戊基三唑嘧啶）,AZD6140即替格瑞洛,替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂 (CPTP),替格瑞洛,直接起效的 P2Y12

8、 受体抑制剂 直接起效；无需代谢激活 与氯吡格雷相比，对P2Y12 受体的抑制效应更加快速起效 第一个可逆性结合的口服ADP 受体抑制剂 给药期间体循环中活性成分持续存在 与氯吡格雷相比，抗血小板作用更强、更为一致,.,van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565,替格瑞洛 与P2Y12 受体的结合,.,Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.,替格瑞洛: 无需代谢激活以形成活性药物,氯吡格雷: 前体药物; 需要代谢激活以形成活性药物,CYP-依赖 氧化 CYP

9、1A2 CYP2B6 CYP2C19,CYP-依赖 氧化 CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6,活性物质 中间代谢产物 前体药物,替格瑞洛,氯吡格雷,结合,P2Y12,替格瑞洛： 无需肝脏代谢激活,血小板,.,替格瑞洛 药代动力学参数,替格瑞洛中文说明书 2012,.,临床药理学: 替格瑞洛和氯吡格雷,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010. PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bri

10、stol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010.,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 ：原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II,.,PLATO (n = 18,624) 4项2期研究 (n=1380) DISPERSE DISPERSE 2 ONSET/OFFSET RESPOND 41 项临床药理学研究 205 项非临床研究,

11、PEGASUS 21,000 例患者 (正在进行中),替格瑞洛的临床研发,替格瑞洛的临床研发,ONSET/OFFSET 在稳定性 CAD*患者中进行的II期研究(n=123) 与氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板作用起效更快、更强、更为一致 未观察临床预后 RESPOND 在稳定性 CAD*患者中进行的II期研究(n=98) 在氯吡格雷应答者和无应答者中，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用；替格瑞洛治疗可克服氯吡格雷无应答 替格瑞洛有效降低HPR（高血小板反应性）,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者,.,ONSET/OFFSET: 稳定性冠心病*患者的药效学,*替格瑞

12、洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,血小板聚集抑制：起效,替格瑞洛 (n=54),氯吡格雷 (n=50),安慰剂 (n=12),时间 (小时),血小板聚集抑制（%）,*P10%,30%,50%,在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强 (p0.05),ADP, 二磷酸腺苷; LTA,透光率集合度测定. Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.,LTA法测量的血小板聚集较基线的绝对下

13、降 (20 M ADP),(n=21),(n=20),RESPOND: 无应答者的治疗反应,.,*p0.0001, p235 PRU ，基于Verify Now P2Y12 分析 50% PRI ，基于VASP-P分析,RESPOND: 在不同氯吡格雷应答状态下， 替格瑞洛均有效降低患者血小板高反应性,100 80 60 40 20 0,克服HPR 的患者(%),LTA (20 M ADP),VerifyNow,VASP-P,所有检测证实，无论是氯吡格雷应答者还是无应答者 替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反应性,氯吡格雷应答者,氯吡格雷 无应答者,氯吡格雷 应答者,氯吡格雷 无应答者,100,

14、100,100,94,76,61,66,53,氯吡格雷 应答者,氯吡格雷 无应答者,p 值,0.01,0.002,0.05,0.0002,0.002,235的患者比例（%）,给药前 0.5 小时 1小时 2小时 8小时 24小时 2 周,0,20,40,60,80,100,给药后各组 P2.5 s的室性停搏发生率高于氯吡咯雷组，大多为无症状性的室性停搏 (*p30秒），非持续性室性心动过速（NSVT）（4个心跳，时间2.5秒。,Cannon C, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851.,总结（1）,P2Y12 仍是ACS患者重要的药理学靶点 氯

15、吡格雷拥有重要地位；但在IPA强度、一致性以及遗传相互作用方面存在局限性 替格瑞洛是第一个直接作用的口服P2Y12 受体拮抗剂，无需代谢激活 新的化学类别 与氯吡格雷相比，更快速发挥抗血小板作用 抗血小板作用更强、更一致,总结（2）,DISPERSE I 研究：最佳治疗剂量选择 DISPERSE II 研究：安全性，耐受性和初步疗效评估 ONSET/OFFSET研究：替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用 RESPOND研究：无论是氯吡格雷应答者还是无应答者，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用,倍林达（替格瑞洛）简明处方资料,适应症 本品用于急性冠脉综合征（不

16、稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。 用法用量 口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg）

17、，每日两次。 除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。 本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。 不良反应 在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评

18、价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。 其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。 禁忌 对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者； 有颅内出血病史者 ；中-重度肝脏损害患者 ；因联合用药可导致替格