药物效应动力学

1、.,第二章 药物效应动力学,教学基本要求,1.掌握药物的基本作用及治疗效果。 2.掌握药物作用的量效关系。 3.掌握受体、药物与受体相互作用及作用于受 体的药物分类的相关概念。,.,第一节 药物的基本作用 一、药物作用与药物效应,机体细胞,（drug action）,(pharmacological effect),机体器官,原有功能水平的改变,功能 -兴奋,功能-抑制,初始作用,药物,.,Example: Aspirin,Action-抑制PGs合成,Effect-解热、镇痛,作用action,how does the drug work?,效应effect,consequence of d

2、rug action on body,作用机理,.,药物作用的特异性,药物,机体细胞,化学反应,药物作用 的特异性,化学反应 的专一性,化学结构,取 决 于,药物效应,构效关系,.,药物作用（药理效应）的选择性(selectivity),定义 药物在适当的剂量下，只对某一种组织或器官 发生作用，而对其它组织或器官几乎不发生作 用或作用很弱。,药理效应的选择性是相对的 与药物的性质、剂量、给药途径有关 药物作用的选择性和药物作用的特异性不一定平行,注意,.,如：阿托品只阻断M受体,位于腺体、胃肠道、眼等器官,药物作用特异性高,药理效应选择性低,相应器官的效应,药物作用选择性的基础 药物在体内分布

3、不均； 组织细胞的结构差异； 生物功能的差异,.,药物作用的结果,治疗效果/作用,不良反应,副作用 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应（过敏反应） 特异质反应,对症治疗 对因治疗 补充治疗（替代治疗）,.,二、治疗效果（therapeutic effect，疗效） 药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能 或病理过程，使患者的机体恢复正常 (凡符合用药目的，达到防治效果的作用治疗作用),对症治疗(symptomatic treatment) 对因治疗(etiological treatment) 补充治疗（supplementary therapy）,替代疗法(replacement

4、therapy),.,三不良反应(adverse reactions, ADR) 定义：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛 苦的有害反应。, .副作用(side reaction),在治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的反应,特点 轻微 药物本生所固有 不可避免但可减轻,.,剂量过大或体内蓄积过多危害性反应。,严重 药物本生所固有 可预知、避免,毒性反应(toxic reaction) 定义 特点,分类,急性毒性(acute toxication) 慢性毒性（chronic toxication） 特殊毒性,如致癌(carcinogenesis) 致畸(teratogenesis) 致突变(

5、mutagenesis,., 后遗效应( residual effect) 停药反应(withdrawal reaction）又称回跃反应 （rebound reaction ） 指突然停药原有的疾病加剧,变态反应(allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应) 药物（本身、代谢产物、药物中的杂质）产生的 病理性免疫反应。,.,反应性质与药物原有效应无关 药理性拮抗剂解救无效 反应的严重程度差异大，且与剂量无关,与药物固有的药理作用基本一致 药理性拮抗剂解救可能有效。 反应的严重与剂量有关,6、特异质反应(idiosyncratic react

6、ion/ idiosyncrasy) 少数特异质病人对某些药物特敏感的反应,.,第二节 药物剂量与效应关系,量效应关系 dose-effect relationship,质反应量效关系,量反应量效关系,说明,.,量效曲线 量反应量效曲线(见图),药物作用的规律 之一,一定剂量范围内,毒性反应,药理效应基本不变,剂量,.,量反应量效曲线上几个特定位点 最小有效浓度(minimum effective concentration, 阈浓度,threshold concentration, Cmin) 半最大效应浓度(concentration for 50% of half- maximal ef

7、fect ,EC50 . Concentration for half-maximal effect),最大效应(效能，maximum efficacy,Emax/efficacy) 反映药物作用强度的指标,问题：能引起相同效能的不同药物，如果所需剂量不同，如何判断其作用强度？,.,.,C A B D,效能:C 最大，A=B=D,效价:ABCD,., 曲线中段的斜率 愈陡作用愈剧烈 越平坦作用愈温和,恒量药物作用强度,效价强度(potency ),引起相同效应的药物剂量,但临床上常用效能作为药物作用强度分类的指标,.,2. 质反应量效曲线(见图),.,极少数个体 很小剂量有效,绝大数个体 治疗

8、剂量有效,极少数个体 较大剂量才有效,不敏感,高度敏感,治疗剂量,治疗剂量,可能中毒,可能无效,药物作用规律之二,大多数个体在治疗剂量范围内对药物较为敏感， 极少数个体在极小剂量时对药物敏感性很高高敏性 还有极少数个体在极大剂量时才对药物敏感耐受性,.,.,剂量(mg) 个体有效数 累加数 5-6mg 2 2 6-7 4 6 7-8 8 14 8-9 10 24 98 19-20 2 100,.,LD50,LD5,ED99,LD1,ED50,.,几个特定位点 半数有效量(median effective dose, ED50 ) 能引起50%受试对象产生某种治疗效应的剂量 半数致死量（medi

9、an lethal dose,LD50） 能引起50%受试动物产生死亡的剂量 ED95 ED99 LD5 LD1,从质反应曲线除了可看到几个特定的点,还可反应什么问题?,.,5,20,100%,效应,死亡,死亡,30,45,.,根据质反应的累加量效曲线,引起100%个体有效的剂量范围用药,有个体中毒死亡,无个体死亡,不安全,安全,通过质反应量效曲线：判断药物的安全性,如何判断？判断指标？,.,100%,效应,死亡,死亡,B-LD50,A-LD50,AB-ED50,.,100%,效应,死亡,死亡,B-LD50,A-LD50,A-ED50,效应,B-ED50,.,一般认为IT3较安全,一般认为IT

10、3较安全 Question 两个治疗指数相同的药物安全性是否完全相同？,.,A,B,B,A,.,恒量安全性大小的指标 有效曲线与中毒曲线平行且没有重叠 恒量指标治疗指数(therapeutic index, TI ),比值越高，越安全 （一般3较安全）,有效曲线与中毒曲线重叠(最大有效量时有毒性),恒量指标,安全系数(safety index, SI ),安全界限(safety margin ),安全范围,最小有效量和最小中毒量之间的距离,安全系数1，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全,.,药物作用机制,.,第三节 药物与受体,一、受体（receptor ）的概念及特性,是一类介导细胞信号转

11、导的功能蛋白质。 具有识别某种微量化学物质（配体）并与之结合，通过中介的信息放大系统触发后续的生理或药理反应。,.,a 灵敏性 b 特异性 c 饱和性 d 可逆性 e 多样性,R数目有限,易受生理、病理及药物调节，即处于动态变化中,2、受体的特性,.,占领学说 Occupation theory by Clark,1926,二、受体与药物的相互作用（P33）,R+DDREffect,.,1954年 Ariens 修正了Occupation theory,R+DDREffect,内在活性 intrinsic activity,备用受体学说,当两药亲和力相等时，其效应取决于内在活性的强弱 当两药内

12、在活性相等时，Emax不变。,作用于受体的药物分类,.,AffinityKD表示,引起最大效应（50%受体被占领）一半时所需药物剂量。,intrinsic activity 表示 0 1,KD越大，亲和力越低。 亲和力1KD,log1/KD = -logKD = pD2(亲和指数) pD2与亲和力成正比,.,.,药物,受体,亲和力,内在活性,亲和力,激动药,Effect,拮抗药,NO Effect,.,三、作用于受体的药物分类,作用于受体的药物,.,PD2,与激动药竞争相同R 与受体结合可逆 使激动药亲和力，Emax不变 即使激动药的量效曲线平行右移,相同R或不同R 与R结合不可逆 使激动药亲

13、和力和Emax 均,., pA2（拮抗参数 ，antagonism parameter ）,定义（见图） 当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度的激动药 产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所 产生的效应，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数 则为pA2。 意义 恒量竞争性拮抗药作用强度，pA2越大，拮抗作用 越强。 判断激动药的性质。,.,肾上腺素 普萘洛尔,产生单用Adr相同效应,pA2=普萘洛尔摩尔浓度的负对数,2mg,.,四、受体的调节(P34),长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏 感性或反应性降低。,仅对一种类型的受体激动药反应性,1、受体脱敏(receptor desensitiz

14、ation),.,2、受体增敏(receptor hypersensitization),受体激动药水平降低或受体长期反复与拮抗药 接触产生的受体对药物(激动药)的敏感性升高。 如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象,.,.,1.在掌握药动学和药效学基础上理解 临床合理用药原则。 2.熟悉影响药物效应的因素,第四章 影响药物效应的因素（P44）,教学基本要求,.,1. 药物剂型 2. 联合用药与药物相互作用 （1）药代动力学性药物相互作用 阿司匹林+香豆素类血浆蛋白结合 出血； 药物代谢的诱导和抑制引起。 （2）药效动力学性药物相互作用 生理性拮抗和协同 咖啡因+催眠药兴奋或镇静作用 受体水平的

15、拮抗和协同 阻滞剂+Adr 高血压危象 干扰神经递质的转运 三环类抑制CA再摄取 Adr升压作用,药物方面的因素 (Pharmaceutical Factors),.,小儿的药物代谢清除率较高 小儿对药物较敏感 发育阶段，易受药物影响,老年的器官功能降低 对药物敏感性增高,1. AGE,机体方面的因素 Biological Factors,.,药物反应和药物代谢酶活性有性别差异,酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应; 女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感,雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍,2. GEND

16、ER,.,影响分布容积,影响清除率,3. SIZE / OBESITY,.,降低肾脏血流量/GFR 减少肾排泄,4. DISEASE,肾脏疾病,肝脏疾病,肝实质损伤 酶活性降低 肝组织结构紊乱 血流量改变,.,药理学 效应,安慰剂 绝对效应,非特异性药物作用,非特异性医疗效应,自然恢复,无治疗,安 慰 剂,总 效 应,5. Placebo effects,源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响 30%以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和心衰的控制等 30%不良反应率：头晕、乏力、恶心、腹痛、腹泻、白细胞等,.,6. idiosyncrasy,.,药物代谢酶、转运体和受体基因多态性影响药物的效应和代谢,7. GENETIC FACTOR,., 耐受性(tolerance) 耐药性(drug resistance) 依赖性(dependence) 停药症状或停药综合症 (withdrawal syndrome),8.Variation in response P41,.,连续多次用药机体对药物的敏感性 增加剂量 产生原有药物剂量的药理效应 特点：停药后可消失；再次连续用药又可发生 快