麻醉药物与肝脏

1、.麻醉药和肝脏、肝功能异常影响药物代谢。BUT为什么？ HOW？ 肝脏在药物(或外来毒物)的代谢和处理中发挥着非常重要的作用，许多药物和毒物在肝内经生物转换作用被排出体外。 肝脏的病理状态影响药物在体内的代谢过程，影响药物的疗效和副作用。 另一方面，药物代谢过程中的产物可能会引起肝损伤。 药物在肝内进行的生物转化过程可以分为氧化、还原和水解反应两个阶段结合作用。 肝脏的药物代谢作用，第一相反应的多种药物的第一相反应是在肝细胞的光面内物质网(微粒体)上进行的。 该体系通过一组医药酶(也称为混合功能氧化酶系统)催化的各种氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因(如羟基)，增加其水溶性。 羟

2、基化的不稳定生成物进一步分解，有时会脱离原来的烷基和氨基等。 其反应可概括如下：药物代谢的第一相反应主要在肝细胞的光面内物质网(微粒体)上进行，该过程被一组混合功能氧化酶系(也称为医药酶)催化促进，其中最重要的是与P450相关的辅酶类。 P450酶系包含两个重要的蛋白质成分：含铁血红素蛋白和黄素蛋白，后者可将电子从NADPH转移到P450基质复合体中。 药物和P450的结合部位非常接近血红素分子，有利于电子的转移。 药物与氧化型P450结合，此时血红素的铁为三价铁(Fe3 )，通过NADPH还原酶的作用，使NADPH的电子移动到P450并被还原，血红素铁成为二价(Fe2 )。 还原型的P450

3、药物复合体与氧分子发生作用，成为含氧复合体，接受NADPH供给的电子，生成氧和H2O的同时，药物也被氧化，P450成为氧化型(Fe3)。 通过这样反复循环，药物进行第一相代谢。 一般来说，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变成极性和水溶性的高活性低的代谢物，经过第二相的结合作用，通过胆汁和尿排出体外。 但是，也有通过P450的酶转化为肝细胞肝毒性代谢物的药物。(二)第二相反应药在经过第一相反应后，通过结合反应，多与葡萄糖酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫代、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等极性配体分别结合。 结合作用不仅能复盖药物分子上的某些功能基因，还能改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁和尿排出体外

4、。 药物结合作用的相对能力也不同，如葡萄糖酸键、乙酰化和甲基化为高能力组，甘氨酸、谷氨酰胺和硫酸键为低能力组。 例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要方法之一，但这是有限的，可以利用的“活性硫酸盐”(PAPS )的含量可能是有限的。 例如，低剂量热痛主要与硫酸结合，高剂量时主要与葡萄糖醛酸结合大量给药，结合能力就会枯竭，第一途径会生成n -羟基衍生物，可能引起肝损伤。 除了药物的生物转换外，肝脏药物代谢的第二重要功能是从胆汁中排出药物。 通常，分子量超过400-500的化合物主要是直接从胆汁排泄。 分子量小于300的物质进入血液，从肾脏排出。 胆汁排出的药物大多是第一相和第二相生物转化后形

5、成的结合代谢物，但是，没有被改变或处于活性状态的药物也很少。 肝脏后者的排泄能力直接影响该药的血液内浓度。 经由胆汁排出到肠道的结合代谢产物，是高度水溶性的，难以从肠道吸收，与粪便一起排出体外。但是，在代谢物中，也有通过肠壁或细菌的水解酶(如葡萄糖酸糖苷酶)的作用去除结合物，成为脂溶性，从肠粘膜吸收，进入门静脉系统，形成“肠肝循环”，延长药物的作用时间的物质。 另外，肾功能下降时，从肝脏排泄药物可能是重要的代偿手段。 肝脏药物排泄、肝脏疾病时，肝脏酶系统结合作用的变化除影响药物代谢外，还影响肝脏有效血流量、肝细胞药物摄取和排出、有效肝细胞总数、门体血液分流、胆道开放状况、血浆蛋白浓度和药物吸收

6、等重要因素。 肝脏疾病对药物代谢的影响、药物通过肝脏的总去除率(包括与肝组织的结合、肝脏代谢及胆汁排泄的速度)、药物出入肝脏的速度差可以表示：药物去除率=QCA-QCv (进入肝血流量*进入肝脏的血中浓度-肝血流量*出现在肝脏的血中浓度)、药物的肝脏去除率ER )是指从门静脉(经口途径)通过肝脏去除药物的分数。 肝摄取率在0-1之间。 显示ER为0.5时，从门静脉进入肝脏的药的一半被去除，其馀(1-ER )通过肝脏进入大循环。 最近，肝脏去除率提出了更好地显示肝脏中药物去除与进入肝脏的药物浓度的关系，它指单位时间内多少量(ml )血浆中含有的药物被肝脏去除。 肝脏去除率(C1H)=QER，肝脏

7、对各种药物的摄取率不同，高摄取率的药物(ER1.0 )中肝脏的内在去除率(C1in1)高，血浆中的药物在通过肝脏时几乎被去除，药物的肝脏去除率与有效肝血流量大致相等。 去除这种药物对血流量的影响很大，被称为流速限定性药物。 肝摄取率高的药物，血浆蛋白键的影响少，口服给药后首次通过作用显着。 摄取率低(ER0.2 )的药物，肝脏内部去除率低，药酶和结合酶系影响大，血流量的影响小，被称为能力限定药。 此类药物对血浆蛋白键的影响很大，首次通过作用不明显。 由此可见，肝病时去除药物的变化很复杂，与药物本身的理化特性有关。 一般来说，药物代谢和去除的影响与肝病的严重程度成比例。 在急性肝炎中变化轻而短，

8、在代偿衰竭期肝硬化中显着。 例如，在肝硬化中，保太松、氨基吡啶、稳定、睡眠宁、甲磺脲、氯霉素、西咪啶等半衰期变长，肝脏的去除率下降。 慢性或重症肝病时，由于肝脏的有效血流量降低，所以口服给药后会阻碍高ER药物的初次通过作用，生物利用度增加，药物去除变慢，血中浓度上升，如水杨酸类、普萘洛尔(心得安)、氯丙嗪、利他林、吗啡、佩对于重症肝病，大脑的GABA、稳定和吗啡受体增多，敏感阈值降低，因此，使用正常的1/2-1/3量也可诱发肝性脑病。 、麻醉和手术主要通过改变肝血流量影响肝功能，肝血流量的变化导致体循环的动脉压(肝动脉压)内脏血管阻力(门静脉压)中心静脉压(肝静脉压)肝血流量减少，引起肝细胞供

9、氧不足，缺氧引起肝细胞的脂肪变性，甚至坏死。 手术、麻醉对肝功能的影响是，吸入麻醉药物在低氧条件下，反复吸入氟引起“氟肝炎”，是由于氟的代谢产生无机氟化物，引起肝细胞的损伤。 甲氧西林会引起氟烷基肝炎一样的结果。 七氟醚、异氟醚、七氟醚的小部分在体内代谢，大部分是原型，有肺排出，对肝功能的影响小，七氟醚最轻。静脉麻醉药应用时间越长，反复给药的次数越多，体内蓄积的量越多，肝功能抑制作用越重。 硫五角大楼75%与血浆白蛋白结合，在肝内代谢，用于肝功能减退和低蛋白症患者，明显的肝功能抑制氯胺酮大部分在肝内未被细胞色素酶P450代谢。 异丙酚：由肝脏代谢成水溶性复合体，从肾脏排泄。 异丙酚的肝外代谢也

10、能增加异丙酚的总去除率。 氯胺酮：由肝微粒体酶系统代谢为甲氯胺，其活性为原药的30%。 氯胺酮的HER约为1 .乙胺醇：在肝脏代谢为惰性的产物。 由于HER高，去除率也受肝血流减少性疾病的影响。 因为迅速再分布，引导后很快恢复。苯二氮类和阿片类主要由肝脏代谢，依赖于肝脏的血流，在肝病患者中半衰期显着延长。 此外，此类药物与血浆蛋白质结合，低蛋白血症患者血浆游离药物水平上升，药效增强。瑞芬太尼代谢不受血浆胆碱酯酶和抗胆碱酯酶药物的影响，不受肝、肾功能和年龄、体重、性别的影响，主要通过血浆和组织中非特异性酯酶的水解代谢，约95%的瑞芬太尼代谢后排泄尿，主代谢物活性为瑞芬太尼局麻药酯类局麻药，如普鲁卡因，主要有血浆和肝内胆碱酯酶水解的酰胺类麻药，在肝内以微粒体氧化酶和胺酶代谢。 所以局麻药被用于肝病患者，必须限制剂量。肌松药对琥珀胆碱等肌松药进行去极化，经血浆胆碱酯酶水解，对肝功能障碍患者，为了减少合