中药新药临床研究一般原则

1、附件1中药新药临床研究的一般原则88/88下载文档可以编辑一.概述根据药品注册管理办法，为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，进一步提高中药新药临床试验水平和质量，促进中药新药研发，特制定本指导原则。本指导原则旨在为中药新药临床试验的设计、实施和评价提供一般性方法指导。本指导原则是在2002年中药新药临床研究指导原则（试行）的基础上，根据中药新药临床试验的现状，结合近年来中医药、现代医学、临床流行病学和医学统计学的新进展，参考国内外相关指导原则制定的。该指导原则强调新中药的临床试验应符合伦理原则，并充分保护受试者的安全；强调中药新药临床试验的目的是研究药物的临床价值；强调在

2、开始临床试验时，根据药物的潜在临床效果制定整体临床试验计划的重要性；强调临床试验过程要有逻辑性，注意早期探索性研究，每个不同阶段的临床试验都要有明确具体的试验目标；重点应放在获得的定期研究数据、持续的风险/效益评估和下一个研究计划的及时调整上，以降低R&D风险。该指导原则强调客观评价新中药的临床疗效和特点，验证性临床试验的有效性应通过临床结果指标或公认的替代指标进行评价。重视中药新药的安全性研究，修订了心、肝、肾等重要器官安全性评价的具体要求。对于非危及生命的疾病的长期治疗，有必要延长安全研究的疗程。阐明了新药风险/效益评估的要求、原则和临床价值的重要性。该指导原则强调临床试验设计和实施过程中

3、的质量控制，列举了影响临床试验质量的常见因素，并对新药临床试验用安慰剂的开发提出了要求。应当指出，这一指导原则旨在提供一般性的方法指导，并不排除合理应用其他科学方法。如果申请人能够以充分的证据证明除这些指导原则之外的方法是科学合理的，他们也可以被认可。申请人还应注意疾病诊断和治疗方法的不断进步，药物注册相关法律法规的修订和完善，并在临床试验设计和实施过程中做出相应的调整。二，伦理与主体保护尊重和保护受试者的权益、安全和健康是临床试验伦理的基本原则。新药临床试验的设计和实施应符合国际公认的伦理原则，如赫尔辛基宣言，同时符合中国药品注册法律法规药物临床试验质量管理规范和药物临床试验伦理审查工作指导

4、原则的相关伦理要求。鉴于中医药的特点，新中药临床试验伦理仍需注意以下问题：(1)药物组成和方剂与中医证候的对应问题；当中药和化学药物一起使用时，可能会出现药物相互作用引起的安全问题；有毒药材或长期临床使用的安全问题。三、中药新药临床试验的特点中药新药的研发是以中医药理论和临床实践为基础的，中医证候观察和疗效评价是中药新药临床试验的重要内容之一。中医证候不仅是目标适应症的纳入标准，也是疗效评价的指标。中医证候疗效的评价方法应中药复方制剂应注意相应的方剂和证候，并对预先建立的中医证候进行评价。中药有效部位的有效成分和制剂需要进行中医证候的探索性研究，为期中医证候的验证性研究提供基础。四、新药临床试

5、验计划的制定和研发风险的控制以注册为目的的新药临床试验应该是一个合理的、循序渐进的过程。在此过程中，早期小规模临床试验的结果为后续更大规模、更有针对性的临床试验提供了重要信息，可用于进一步判断药物的临床价值和安全性风险。为了降低药物研发的风险，申请人应在药物研发的早期制定疾病发生、发展和演变的规律，确定药物的临床位置、预期临床价值和使用方法，然后制定相应的临床试验计划。申请人还应该意识到药物的无效性或安全性问题可能不会在临床前研究阶段出现。因此，即使进入临床试验阶段的药物能够成为市场上的新药，仍需要科学的临床研究和评价。药物临床试验计划通常包括具有不同阶段和试验目的的临床试验方案。在每个阶段，

6、都要评估R&D风险，包括临床定位是否准确，临床试验设计是否科学可行，临床试验质量控制是否良好等。并及时对计划进行调整，以避免药物R&D风险。(一)药物的临床定位临床定位是指新中药在拟定的目标适应症中的预期疗效，应具有公认的临床价值。客观合理的临床定位可以降低药物研发的风险。确定药物的临床位置，应考虑：有适应症疾病的发生、发展和演变；具有适应症的疾病的当前医学进展、可达到的治疗水平、中医药在治疗目标适应症中的当前作用和地位以及药物的潜在临床价值；有必要明确是否使用药物进行治疗或预防，是否影响疾病进展或改善症状，是否结合现有的治疗方法或单独使用它们等。(二)临床试验的科学设计方法在中药新药验证性临

7、床试验设计中，主要疗效指标必须明确。如果主要疗效指标不明确，或者在试验结束后确定或替换了主要疗效指标，就会带来疗效评价的问题。主要疗效指标，如替代指标，应预先设定并得到广泛认可。当进行等效或非劣效测试时，非劣效或等效“极限值”的确定应有足够的依据。如果基础不足，药物的有效性可能无法证明。对于临床上需要长期或反复使用的药物，应有足够的样本量、药物暴露时间和暴露剂量，以充分观察药物的安全性。(3)早期探索性临床试验加强早期探索性临床试验的研究，将有助于及时评估临床定位、临床疗效、剂量和疗程的合理性、预期或意外不良反应的严重程度和发生率等方面是否存在问题，从而降低后期研发的风险。(4)临床试验的质量

8、控制在设计和实施临床试验时，应考虑临床试验质量控制不佳导致的研发风险。如临床试验的引进周期没有提前设计，关键实验室检验指标的一致性检验要求没有提前制定；未能按照随机要求加入小组，未能按照规定使用联合药物，以及研究人员缺乏疗效观察指标测量方法的培训，都会影响临床试验的质量，导致临床试验结果无法支持对其有效性和安全性的评估。V.风险/收益评估风险/效益评估通常指治疗效益和受试者在我们之后可能获得的风险之间的平衡好处主要体现在疾病程度的改善、疾病持续时间的缩短、维持生命时间的延长以及生活质量的提高。风险主要包括不良反应的类型、严重程度、持续时间和频率。(1)风险/效益评估要求1.完整的数据库临床试验

9、的安全性数据库越大越全面，就越有可能发现严重的不良事件/不良反应。风险/效益评估至少应该有一个科学、合理、完整和可评估的安全数据库。安全数据库的合理规模取决于多种因素，如中药新药的创新程度和现有的安全数据库治疗药物的情况及其安全性、目标适应症人群的受益程度、治疗疗程的长短等。2.合理的比较合理的控制可以获得比较疗效和安全性的数据，有助于分析药物疗效和不良反应是否是由药物或其他因素引起的。安慰剂对照不仅能了解药物的“绝对”疗效，而且能清楚地评价安全性(区分药物引起的不良反应和与潜在疾病或并发疾病的不良反应等)。)，并测试测试本身的灵敏度。采用阳性药物控制有助于获得伦理认可，并能获得中药新药和上市

10、公认有效药物的“相对”有效性和安全性。安慰剂和阳性药物对照的三臂试验设计具有许多优点，不仅可以获得药物“绝对”疗效和试验敏感性的内部证据，同时还可以与阳性药物疗效进行比较研究。在伦理学的前提下，应该有用于风险/收益评估的安慰剂对照临床试验数据。三臂试验设计的临床试验数据有助于判断临床价值，获得更好的证据支持上市。3.充分的后续行动所有受试者都应接受随访，直到试验结束，必要时甚至在试验结束后。特别是在需要长期治疗的研究中，足够长的随访时间对确定其安全性非常重要。随访应包括脱落病例和由于观察由于主要结果，提前完成研究的受试者。需要根据药物的具体情况确定随访的持续时间。4.调查退出研究的原因无论研究

11、者决定戒烟还是受试者决定戒烟，我们都应该找出戒烟的原因，特别要注意是否有安全问题。因安全问题而退出的患者应持续随访，直至不良事件完全消除或稳定(医学上认为观察可以停止)，随访数据应记录在研究病历和病例报告表中。对于研究过程中受试者的异常实验室值，即使未达到规定的不良事件，也应全面收集相关信息，必要时进行记录和跟踪。应要求退出研究的受试者继续提供相关信息，以判断其是否为严重或重大安全问题，否则将影响药物安全性的科学评价。(2)风险/效益评估要点根据已完成的临床试验的有效性和安全性数据，有必要评估风险/效益评估的条件是否整体满足，然后才能进行风险/效益评估。风险/效益评估的分析和结论应在临床试验总

12、结报告中提供。1.风险评估的要点合理判断每项临床试验中发生的所有不良事件和严重不良事件，并根据不良反应的类型、发生率和严重程度评估药物的安全性风险。也要注意安全数据是否完整、充分，是否有遗漏；与对照组相比，风险是否合理，是否包括罕见、意外、严重和剂量相关的不良反应，是否存在类似药物的安全性问题。2.效益评估的重点每个阶段临床试验的所有有效性结果都应进行合理分析，每个阶段临床试验的有效性结果应是一个逻辑证据链。药物的益处应根据公认的临床结果指标或替代指标的结果进行评估。评价内容包括纳入人群是否代表方案中的目标适应症人群，是否有合理的控制，主要疗效指标是否适当，统计分析方法是否正确，研究结论是否准

13、确，主要疗效指标与次要疗效指标的疗效结果是否一致。(3)风险/收益评估原则根据不同的疾病和同一疾病的不同严重程度，预期的治疗效果和可承受的风险是不同的。有必要区分两个概念：药物对疾病的疗效和病人的利益，这两个概念既相关又不同。患者的利益需要基于有效性，但是对疾病的一个方面有效的药物可能不会使患者受益。效益评价更注重临床结果指标或公认替代指标的结果所反映的临床价值。安全性的可接受性因受益规模、疾病类型和严重程度而异，其风险/收益平衡也不同。在药物的风险/效益评价中，通常不局限于所开发药物的安全性和有效性，还需要与现有治疗药物和治疗水平进行比较，根据效益所反映的临床价值来判断风险是否可接受，从而综

14、合评价效益是否大于风险，是否具有市场价值。与对照药物相比，该药物的疗效显示出优势或特点，可使患者受益，具有临床价值。如果这种药物的不良反应可以接受，它就有市场价值。如果药物的不良反应较大，需要结合适应症的特点、人们对疾病的适应特点、疾病本身对人体的危害、现有的治疗药物和方法，以及不良反应是否可控和可预防，综合评价药物是否具有市场价值。与对照药物相比，该药物的疗效并不表现出优势或特点，或者虽然表现出优势或特点，但与现有的治疗方法和水平相比，对患者有益的临床价值并不大。如果该药物的不良反应较大，则不具有市场价值；如果该药物的不良反应可接受，申请人应充分评估其是否具有市场价值，否则，应考虑继续研发的

15、必要性。药物风险/效益评估是一个动态过程。申请人应通过持续研究，在临床试验结束时评估不同阶段的风险/收益，以便及时评估药物风险的性质和与收益相关的风险程度。通过以效益为基础的风险控制计划，将风险最小化，努力实现效益最大化。药物获准上市后，需要在上市后通过第四阶段临床试验等进行重新评估。以考察药物在广泛使用条件下的疗效和不良反应，特别是罕见、意外、特殊、严重和长期的不良反应。当收集到更多关于有效性和安全性的数据时，有必要重新评估风险/收益。如果风险大于收益，药物应该退出市场，即使它们已经上市。六、中药新药一期人体耐受性试验设计一期临床试验是初步的临床药理学和人类安全性评价试验，包括人类耐受性试验

16、和人类药代动力学。人体耐受性试验是观察人体对药物的耐受性，其目的是确定二期临床试验的适宜剂量，为用药间隔和疗程提供依据。新中药在人体内的药代动力学研究应参照化学品药代动力学技术要求，本指导原则不再涉及相关内容。(1)第一阶段人体耐受性试验的设计要点在第一阶段人类耐受性试验中，应首先进行单剂量耐受性试验，并应探索药物剂量，在此基础上进行药物耐受性试验一般选择18-50岁的健康志愿者，同一批受试者的年龄差异不超过10岁。男女人数应该相等。女性受试者应被排除在外月经、怀孕和哺乳。体格检查包括体重和身高符合标准范围，无阳性体征，如心肺听诊、血压正常，胸腹部叩诊无异常，无明显皮下淋巴结肿大。实验室检查项目包括血常规、尿液和粪便。除本指导原则要求必须遵守的实验室检查项目外，应尽可能进行全面的血液生化检查、凝血相关指标、传染病筛查、胸部x光、b超、心电图等检查。上述检查结果应在正常范围内。妇产科药物的一期临床试验应选择月经正常且近期无生育需求的女性作为受试者。除了儿科的特殊需要外，儿童不被视为受试者。对于正常人与患者之间毒性或耐受性差异较大的药物，可选择心、肝、肾、血功能基本正常的轻症患者作为受试者。在制定排除标准时，我们应该考虑：最近参加过其他临床试验；最近使用过各种药物(包括中药)的人员；使用已知在3个月内损害器官的药物或目前正在使用药物