生物化学第09章物质代谢的联系与调节

1、1,第9章,物质代谢的联系与调节 Metabolic Interrelationships Glu-酮戊二酸(5C); Ala-丙酮酸(3C) 奇数碳原子脂肪酸代谢与糖代谢的交汇点: 琥珀酸辅酶A(4C)、乙酰辅酶A (2C)。,27,体内重要组织、器官的代谢特点及联系,Metabolic Specialty 三羧酸循环;-氧化;呼吸链电子传递;氧化磷酸化,细胞质:酵解;磷戊糖途径;糖原合成;脂肪酸合成;,细胞核:核酸合成,内质网:蛋白质合成;磷脂合成,细胞内与代谢途径有关的酶类常常组成多酶体系，分布于细胞的某一区域或亚细胞结构中。 多酶体系的隔离分布有利于提高同一代谢途径的酶促反应连续进行，

2、提高反应速率；使各种代谢途径互不干扰，彼此协调，有利于代谢途径的特异调节。,40,主要代谢途径多酶体系在细胞内的分布,41, 速度最慢，它的速度决定整个代谢途径的总速度，故又称其为限速酶(limiting velocity enzymes)。 催化单向反应不可逆或非平衡反应，它的活性决定整个代谢途径的方向。 这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。,代谢途径是一系列酶促反应组成的，其速度及方向由其中的关键酶(key enzyme)的活性决定 。 细胞水平的代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。,2. 酶活性的调节,关键酶催化的反应具有以下特点：,某些重要代谢途径的关键酶

3、,43,2.1 酶的变构调节或别构调节：,小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性。 代谢途径关键酶多数受此种变构调节。 代谢途径的起始物或产物通过变构调节影响代谢途径 。,44,被调节的酶称为变构酶或别构酶(allosteric enzyme)。 使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂 (allosteric effector) 。,变构激活剂allosteric effector引起酶活性增加的变构效应剂。 变构抑制剂allosteric effector 引起酶活性降低的变构效应剂。,45,变构效应剂 + 酶的调节亚基,变构酶,催化亚基

4、,调节亚基,变构效应剂,底物、终产物 其他小分子代谢物,46,一些代谢途径中的变构酶及其变构效应剂,47,变构调节的生理意义, 代谢终产物反馈抑制 (feedback inhibition) 反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。,如长链脂酰CoA反馈抑制脂肪酸的合成：,48,变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。,不仅避免产生过多的ATP，还有助于能量的储存,49,变构调节使不同的代谢途径相互协调。,50,磷酸化 - - - 去磷酸 乙酰化 - - - 脱乙酰 甲基化 - - - 去甲基 腺苷化 - - - 脱腺苷 SH 与 S S 互变,2.2 酶的化学修饰,酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化

5、下发生可逆的共价修饰(covalent modification)，从而引起酶活性改变。 通过对酶蛋白的化学修饰可调节代谢途径关键酶的活性,化学修饰的主要方式:,51,酶促化学修饰对酶活性的调节,52,酶的磷酸化与脱磷酸化,53,酶促化学修饰的特点 ：,酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促反应，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变。催化互变反应的酶在体内可受调节因素如激素的调控。 具有放大效应，效率较变构调节高。 磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。,同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。,54,3. 酶含量的调节,3.1 调节酶蛋白含量可通过诱导或阻遏酶蛋白基因的表达,加速酶合成的化合物称为诱

6、导剂(inducer),减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor),常见的诱导或阻遏方式: 底物对酶合成的诱导和阻遏 产物对酶合成的阻遏 激素对酶合成的诱导 药物对酶合成的诱导,55,3.2 调节细胞酶含量也可通过改变酶蛋白降解速度,56,内、外环境改变,激素的调节机制：,二、激素通过作用特异受体调节代谢过程,激素调节表现出较高的组织特异性和效应特异性,57,激素分类：, 膜受体激素 胞内受体激素,按激素受体在细胞的部位不同，分为：,58,1膜受体激素的作用模式： 信号通过跨膜受体传递调节细胞代谢,cAMP,59,2. 胞内受体激素的作用方式： 激素-胞内受体复合物可影响基因转录调节细

7、胞代谢,60,（一）饥饿时的物质代谢调节,糖原消耗,血糖趋于降低,胰岛素分泌减少 胰高血糖素分泌增加,引起一系列的代谢变化,1.短期饥饿（1-3天），脂肪动员增加而减少糖的利用,三、机体通过神经系统及神经-体液途径整体调节体内物质代谢,61,（1）脂代谢变化,脂肪动员加强，酮体生成增多,（2）糖代谢变化,糖异生加强， 组织对葡萄糖利用降低,（3）蛋白质代谢变化,肌蛋白质分解加强，氨基酸异生成糖,62,2长期饥饿时，各组织发生与短期饥饿不同的代谢改变,（1）蛋白质代谢变化,蛋白质分解减少,（2）糖代谢变化,肝肾糖异生增强 肝糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸,（3）脂代谢变化,脂肪动员进一步加强 脑

8、组织利用酮体增加,63,（二）应激状态下的物质代谢调节,应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“ 紧张状态 ”。 应激能增加糖、脂和蛋白质分解的能源供应，限制能源存积,64,机体整体反应：,交感神经兴奋 肾上腺髓质及皮质激素分泌增多 胰高血糖素、生长激素增加，胰岛素分泌减少,65,代谢改变：,1. 血糖升高,2. 脂肪动员增强,3. 蛋白质分解加强,这对保证大脑、红细胞的供能有重要意义。,为心肌、骨骼肌及肾等组织供能。,肌肉释出丙氨酸等氨基酸增加。,66,应激时机体的代谢改变,67,代谢综合征(Metabolic

9、 Syndrome, MS) ：以肥胖、高血压、糖代谢及血脂异常等为主要临床表现的症候群 。 表现为心脑血管病的多种代谢危险因素在同一个体内集结的状态。而超重和肥胖在MS发生、发展中起着决定性的作用。,（三）肥胖是多种因素引起的进食行为和能量代谢调节的紊乱,68,体质性肥胖 ：青少年期多见的肥胖，主要由于脂肪细胞数量增加所致。 获得性肥胖：成人因营养过剩引起的肥胖，主要由于脂肪细胞体积增加，也有数量增加。,1肥胖者增加脂肪储存有不同类型,单纯性肥胖,继发性肥胖症：某些神经、内分泌疾病引起。,肥胖诊断常用标准是体重指数（body mass index, BMI, BMI=体重 (kg)/身高的平

10、方 (m2)。如体重超过标准体重的20%，或体重指数30即为肥胖。,69,2正常食欲、进食和能量消耗的平衡受到神经、内分泌系统复杂调节,短期进食调节激素主要包括生长激素释放肽(ghrelin)和胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK) 。,参与食欲、进食长期调节的激素包括胰岛素和瘦蛋白（leptin）。,70,高胰岛素血症是肥胖的重要特征，也是促进肥胖形成的重要因素。 肥胖者常可表现胰岛素抵抗和高胰岛素血症。 肥胖者糖代谢表现异常。 肥胖者也存在脂代谢异常。,3肥胖者常表现胰岛素分泌、功能异常和糖脂代谢的紊乱,71,四、代谢组学是对低分子量代谢物集合的整体水平研究,代谢组学(me

11、tabonomics)，一门较新的组学领域。 是对某一生物或细胞中所有低分子质量代谢产物进行定性和定量检测，分析活细胞中代谢物谱变化的研究领域。 机体在各种生理、病理、药理因素的影响下，其代谢应答必然发生变化，通过高通量检测方法分析代谢物的变化，能够更真实地掌握机体的基因表达和代谢过程发生的改变，最终为疾病诊断或药物研究提供帮助。,72,代谢组学的研究样品有：血液、尿液、细胞提取物、细胞培养液和组织等 代谢物组学研究需要高通量定量检测技术和大规模的计算，包括样品预处理、数据采集和数据分析解释三个阶段。 代谢物组学研究涉及许多高分辨率的检测仪器，如色谱、质谱、核磁共振等，还需要生物信息学和计算生物学等计算方法的支持。,73,代谢物组学在新药开发和疾病诊断 方面有巨大应用潜