拟肾上腺素药与抗肾上腺素药(72p).ppt

1、拟肾上腺素药与抗肾上腺素药,模块二 作用于传出神经系统的药物,拟肾上腺素药,概述 肾上腺素受体激动剂 受体激动剂 ,受体激动剂 受体激动剂,一、拟肾上腺素药的概述,拟肾上腺素药是一类选择性与肾上腺素受体结合，产生与去甲肾上腺素能神经兴奋时相似效应的药物。,胺基,属于胺类而作用又与交感神经兴奋的效应相似 亦称拟交感胺类。,2.按作用的受体不同 、受体激动药 拟肾上腺素药 受体激动药 受体激动药,1.按化学结构分类： 儿茶酚胺类 苯乙胺类：Adr、Iso、NA、DA 非儿茶酚胺类 苯异丙胺类：间羟胺、麻黄碱（Eph）,（一）分 类,1.基本结构与结构特点,主要药物有肾上腺素、异丙基肾上腺素、去甲肾

2、上腺素、多巴胺、沙丁胺醇、多巴酚丁胺等。,（二）儿茶酚胺类肾上腺素能受体激动剂,R1=R2= -OH，且在3,4位时，为儿茶酚胺类 R3多为-OH, R4多为烷烃基取代,【结构特点】 1基本母核：苯乙胺 2苯环上有一或二个酚羟基，若两个羟基在3，4位上，则称为儿茶酚。 3苯环侧链为乙胺侧链。 4在侧链上含有一或二个手性碳。,【理化通性】 1酸碱性：由于结构中含有酚羟基显弱酸性，含有氨基显弱碱性，该类药物具有酸碱两性。 （1）口服吸收不好。 （2）可以成盐增加水中溶解度。 （3）其针剂的应用应注意,2稳定性 （1）易氧化性 光照、加热、微量金属离子、pH升高、暴露空气中、遇氧化剂等均能促进该类药

3、物的氧化变色。起初为红色，并可进一步聚合成棕色的多聚物。 因此在配制该类药物注射液时药典规定要调节其pH值，以pH=3.2-3.5时较稳定。,（2）手性碳原子构型的改变 去甲肾上腺素、肾上腺素的水溶液室温放置或加热时，会发生一部分左旋体转变成右旋体的消旋化现象，而使效价降低。在pH4时，消旋化速度较快。当肾上腺素注射液中加亚硫酸氢钠为抗氧剂时，HSO3-可以同样方式进行亲核进攻，而使效价降低。,课堂活动,根据儿茶酚胺类肾上腺素能受体激动剂的理化性质，在注射剂制备时，应采取哪些增加稳定性的措施？,儿茶酚胺类肾上腺素能受体激动剂分子中多数都有酚羟基，易被空气中的氧氧化及其它因素加速氧化，故在制备其

4、注射剂时要采取一定的措施防止其氧化，主要有调节溶液的pH值加抗氧剂金属离子螯合剂在灌封安瓿时充惰性气体控制灭菌温度，避光、密闭、阴凉处保存等。,盐酸肾上腺素水溶液同其他苯乙胺类肾上腺素能受体激动剂一样，在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低，pH4以下消旋化反应速度较快。当盐酸肾上腺素注射液中加亚硫酸氢钠作抗氧剂时，HSO3-可以同样方式进行亲核进攻，而使效价降低，故不可以用亚硫酸氢钠做抗氧剂。,盐酸肾上腺素注射液能否用亚硫酸氢钠作抗氧剂？,课堂活动,3显色反应 （1）与FeCl3试液呈绿色系列。（遇碱变为紫色或紫红色） 肾上腺素显翠绿色，异丙基肾上腺素显深绿色，去甲肾上腺素显翠绿色

5、。 （2）与H2O2试液呈色。 肾上腺素显酒红色，异丙基肾上腺素显橙黄色，去甲肾上腺素显黄色。,（三）拟肾上腺素药的构效关系,1.儿茶酚胺类对外周、受体有明显激动作用，易被COMT灭活，作用维持时间短，对中枢作用弱。若去掉一个羟基，其外周作用减弱，如间羟胺；若去掉两个羟基，除外周作用减弱外，中枢作用加强，且口服吸收好，如麻黄碱。 2.若碳原子上的H被甲基取代，则药物不易被MAO破坏，故作用时间延长；也易被NA能神经末梢再摄取，进而促进NA释放，如间羟胺和麻黄碱。 3.氨基上H被取代与药物对受体的选择性有关，从甲基到叔丁基，对受体的作用逐渐减弱，而对受体作用逐渐加强,二、典型药物 （一）受体激动

6、药-去甲肾上腺素,【化学名】(R)-4-(2- 氨基-1-羟基乙基)- 1，2-苯二酚 【性 状】本品为白色结晶性粉末，易溶于水，游离体 去甲肾上腺素极微溶于水,但显酸、碱两 性，可溶于酸，亦可溶于碱，药用其盐酸盐。,【药动学特点】 口服无效 皮下、肌内注射禁用（易产生局部组织坏死） 一般采用静滴法给药,【药理作用】主要激动受体，对1受体作用较弱,1.兴奋心脏： 激动1受体，心肌收缩力，心排出量,2.收缩血管：强烈收缩小动、静脉血管 以皮肤粘膜血管最为显著。肾、肠系膜、骨骼肌、肝血管次之。冠脉除外。,3.升高血压（作用强、无翻转作用） 小剂量兴奋心脏，收缩压； 收缩血管，舒张压略升，脉压差加大

7、 较大剂量强烈收缩血管，外周阻力， 收缩压、舒张压,【临床应用】,休克和低血压 上消化道出血（用于食道、胃和十二指肠出血）,【不良反应】 局部组织坏死 原因：时间长、浓度高或药液外漏 防治措施：酚妥拉明5-10mg溶于10-15ml生理盐水局部浸润 急性肾功能衰竭 原因：肾血管强烈收缩,【禁忌症】,高血压 器质性心脏病 少尿无尿严重微循环障碍疾病,【制剂及规格】,间羟胺（阿拉明 Aramine),特点：作用弱于NA 较少引起少尿、无尿、肾衰和心律失常 升压作用缓慢，温和但持久 可供皮下、肌内、静脉注射 临床应用： 替代NA用于休克（心源性、感染性）和某些低血压状态（药物中毒）,去氧肾上腺素（新

8、福林）,为a1受体激动药 本药尚能激动瞳孔开大肌的a1受体，使之收缩，产生扩瞳作用，主要在眼底检查时用作快速短效的扩瞳药。,二、受体激动药-盐酸肾上腺素 Adrenaline Hydrochloride,【化学名】（R）-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基 -1,2-苯二酚盐酸盐，又名副肾碱。,【性 状】,白色结晶性粉末，易溶于水，游离体极 微溶于水；药用其盐酸盐。 含有一个手性碳，有旋光性，药用品为R- 构型，具左旋性。 分子中具有儿茶酚胺结构，酸碱性、稳定 性等均同本类药物的理化通性。,【鉴 别】,本品水溶液与FeCl3试液反应显翠绿色，加氨试液变紫红色；本品遇H2O2试液呈酒红色。,【药理

9、作用】 1.兴奋心脏,激动心脏1受体 窦房结，心率加快 传导系，传导加速 心肌，收缩力增强，心排出量增加,舒张冠状血管（2），改善心肌血供,增加心肌耗氧量,易出现心律失常,2.血管 与受体密度、优势有关 皮肤、粘膜、内脏(肾)血管收缩 冠状、骨骼肌血管舒张,3.升高血压 治疗量- 兴奋心脏，心输出量，收缩压 激动2受体，骨骼肌血管舒张 激动受体，皮肤粘膜、内脏血管收缩 总外周阻力不变，舒张压不变或略有下降 较大剂量- 强烈兴奋心脏 强烈收缩血管，外周阻力显著增加 收缩压和舒张压均升高,肾上腺素升压作用的翻转现象(翻转作用) 予先给于受体阻断药时，肾上腺素的升压作用可被翻转为降压作用,、受体激动

10、药,、受体激动药,给予肾上腺素,先给予酚妥拉明后给予肾上腺素,血压,4.扩张支气管： 激动平滑肌2受体，支气管舒张 激动粘膜受体，血管收缩 激动肥大细胞2受体，抑制过敏物质 的释放,5.促进代谢： 细胞代谢加快，耗氧量 肝、肌糖原分解、脂肪分解,实例分析,下列处方是否合理?,分析：不合理，因为肾上腺素类药物除麻黄碱外，均遇碱易氧化变质而失效，致肾上腺素不能发挥应有的效用。,【临床应用】 1.心跳骤停 2.过敏性休克 肾上腺素为首选药 3.支气管哮喘急性发作 4.与局麻药配伍 5.局部止血,【不良反应】 治疗量：心悸、出汗等 剂量过大：血压剧升，诱发脑溢血 心律失常，诱发室颤 【禁忌症】 高血压

11、、器质性心脏病、动脉硬化、糖尿病、甲亢等,【制剂及规格】,常用量为皮下或肌内 注射1次0.25mg1mg。,【性质】本品分子中具有儿茶酚胺结构，基本性状、 稳定性与肾上腺素类似。,多巴胺（Dopamine、DA）,【药理作用】 激动、DA受体 1.心脏：激动1受体 心肌收缩力， 促进NA神经能末梢释放NA 心输出量 2.血管和血压： 兴奋心脏，心缩力，收缩压 激动受体，皮肤粘膜血管收缩 总外周阻力不变 激动DA受体，肾及肠系膜血管扩张 舒张压不变 对血管受体作用弱 3.肾：激动DA受体，扩张肾血管，增加肾血流，改善肾功能，尿量,【临床应用】 休克：各种原因引起的休克 心源性、感染性、出血性 心

12、肌收缩力弱、肾功能不良、少尿的休克患者效果好 急性肾功能衰竭：与利尿药合用效果好 应用注意：补充血容量,麻黄碱 ( Ephedrine、Eph),【化学名】（1R,2S)-2-甲胺基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐 【来 源】麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种 生物碱。,结构中有两个手性碳原子，有四个光学异构体。 只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性。(+)-伪麻黄 碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱 （-）麻黄碱 （+）麻黄碱 （-）伪麻黄碱 （+）伪麻黄碱 （1R，2S） （1S，2R） （1R，2R） （1S，2S）,【旋 光 性】,本品分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定。 在空气中不易被

13、氧化。,【稳 定 性】,性质稳定，口服有效； 升压作用缓慢、温和、持久。机理是兴奋、-R和促进NA能N末梢释放NA； 中枢兴奋作用较明显； 易产生快速耐受性，不良反应少；,用于支气管哮喘的预防或轻症治疗，低血压，鼻塞，皮肤粘膜水肿等；,【药理作用】,【制剂及规格】,相关链接,麻黄碱的非法应用： 它是合成苯丙胺类毒品也就是制作冰毒最主要的原料。由于大部分感冒药中含有麻黄碱成分，可能被不法分子大量购买用于提炼制造毒品。各药店对含麻黄碱成分的新康泰克、白加黑、日夜百服咛等数十种常用感冒、止咳平喘药限量销售，每人每次购买量不得超过5个最小零售包装。,三、受体激动药-盐酸异丙基肾上腺素 Isoprena

14、line Hydrochloride,又名喘息定,【性 质】,本品的基本性状同肾上腺素。因分子中具有儿茶酚胺结构，酸碱性、稳定性、鉴别反应等均参考本类药物的理化通性。,【药动学特点】 口服易破坏 气雾吸入给药吸收快 舌下给药吸收快 静脉,【药理作用】,1.兴奋心脏 强于AD。较少产生心律失常。 2.血管与血压 兴奋心脏，收缩压。 扩张血管，骨骼肌、肾、肠系膜等，舒张压，脉压差。 扩张冠状血管，冠脉血流量。 3.支气管 松弛支气管平滑肌：平滑肌痉挛时最显著；抑制过敏介质（组胺）的释放。 4.促进代谢 糖原、脂肪分解、增加组织耗氧量。,【临床应用】,支气管哮喘：急性发作 房室传导阻滞 心跳骤停 休

15、克 【不良反应】常见心悸、头痛；久用产生耐受性。 【禁忌证】 冠心病、心肌炎、甲亢,【制剂及规格】,实例分析,下列处方是否合理? 有位患者系阿斯综合征（心脑综合征）伴有轻度酸中毒，医生开据了下列处方: 用异丙肾上腺素静滴以提高心率，同时用碳酸氢钠纠正酸中毒。 盐酸异丙基肾上腺素注射液 1ml 5%碳酸氢钠注射液 250ml iv 5%葡萄糖注射液 500ml 上述药物混合后静脉滴注。,分析：不合理，两药合用可能析出沉淀或变色，使异丙基肾上腺素药效下降。 因为盐酸异丙基肾上腺素水溶液显酸性，且易被氧化变色，在碱性中变色更快，两者混合液呈碱性，pH8左右，导致出现配伍禁忌。所以两药不能在同一容器中

16、混合，可分别置于不同容器内间隔静滴。,选择性地激动1受体，治疗剂量能增强心肌收缩力，增加心输出量，对心率影响不大。主要用于治疗心脏外科术后或急性心肌梗死并发的心功不全，也可用于难治性心衰的辅助用药。连用3天后可因受体的下调而产生耐受性。,禁用于梗阻型肥厚性心肌病。,多巴酚丁胺（dobutamine）,本类药物选择性激动2受体，扩张支气管，是目前临床上治疗支气管哮喘的主要药物，常用药物有沙丁胺醇、克仑特罗、特布他尼,2受体激动药,抗肾上腺素药,1、2：酚妥拉明、酚苄明、乌拉地尔 1：哌唑嗪 2：育亨宾 1、2：普萘洛尔、吲哚洛尔 ：美托洛尔、醋丁洛尔,受体阻断药,受体阻断药, 、受体阻断药 拉贝

17、洛尔,分 类,【药理作用】 1.血管扩张： 阻断血管平滑肌受体 血管扩张，血压 直接松弛血管平滑肌 2.心脏兴奋： 心率，心肌收缩力，心输出量 原因：血压下降，反射性引起心脏兴奋 3.拟胆碱作用：（胃肠平滑肌兴奋） 4.拟组胺作用：（胃酸分泌增加）,【临床应用】 外周血管痉挛性疾病： 血栓性闭塞性脉管炎、肢端动脉痉挛（雷诺症）、NA外漏。 冻伤后遗症、对抗NA静滴外漏。 休克：感染性、出血性、心源性。 顽固性充血性心衰、急性心肌梗塞。 肾上腺嗜铬细胞瘤,【不良反应】 胃肠反应 体位性低血压、心动过速 防治：注射后应卧床休息30min 血压过低，选用NA治疗 【禁忌证】 冠心病、胃炎、溃疡病,作

18、用与用途与酚妥拉明相似； 与-R结合牢固； 作用强大、持久，能维持34日。 体位性低血压、反射性心动过速为常见副作用 主要用于外周血管痉挛性疾病、抗休克、治疗嗜铬细胞瘤和良性前列腺增生。,酚 苄 明,选择阻断1受体血管扩张Bp，对2受体无阻断作用，故无反射性地心率。,哌 唑 嗪,1、2受体阻断药 1受体阻断药 、受体阻断药,受体阻断药 （一）分类,分子中都有芳香环结构。 芳香环侧链为乙醇胺或丙醇胺。 N原子上有较大体积的取代基，多数为异丙基或叔丁基。,（二）受体阻断剂的结构特征,【化学名】1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，又名心得安、萘心安 【性 状】本品为白色结晶性粉末，溶于水。,（三）典型药物 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride,【旋光性】分子结构中有一个手性碳原子，S（-）异构体活性强，目前药用品为其外消旋体。 【稳定性】本品在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。 【鉴 别】本品与硅钨酸试液作用生成