年产1000吨青霉素工厂工艺设计

1、设计规格年产1000吨青霉素生产装置的工艺设计学院：生物和农业工程学院专业：生物工程名称：学生编号：日期：2014年6月23日摘要本设计以注射用青霉素为背景。青霉素是治疗革兰氏阳性菌引起的各种疾病的常用药物。生产方法主要包括化学合成、半合成和微生物发酵。设计年产1000吨青霉素的发酵工段工艺，包括以下几个部分：青霉素的背景知识和发酵生产工艺简介；物质平衡和热量平衡；环境要求和废物处理。此外，本设计还绘制了发酵车间布局、发酵工艺流程图以及生产过程中废水、废气和废渣的处理。关键词：青霉素；发酵；工艺流程；生产内容摘要21前言51.1青霉素的发现51.2青霉素的分子结构和分类61.3单位青霉素61.

2、4行动机制61.5青霉素的应用72生产流程概述82.1生产方法82.2工艺流程图82.3发酵过程特征92.3.1菌株9的引入2.3.2菌株9的保存2.3.3孢子的制备92.3.4种子准备102.3.5发酵培养基的引入102.3.6灭菌102.3.7发酵102.4精炼过程102.4.1发酵液的预处理102.4.2提取112.4.3精炼112.4.4成品的鉴定113工艺条件的计算123.1物料平衡123.1.1工艺技术指标和基础数据123.1.2发酵车间物料平衡133 . 1 . 3 1000吨/年青霉素发酵车间物料平衡计算153.2能量平衡计算153.2.1发酵热的计算163.2.2换热面积的计

3、算163.2.3冷却水消耗量的计算173.2.4蒸汽消耗量的计算173.2.5无菌空气消耗量的计算184工厂设计194.1选址194.1.1地理位置194.1.2周围环境4.1.3气候条件194.1.4现场区域204.2工厂计划204 . 2 . 1 20厂总平面布置图4.2.2主要建筑和结构215给排水225.1生产用水概述和要求225.2排水系统的划分和废水的利用226环境保护236.1生产过程中“三废”的排放236.2处理方案236.3噪音控制237节能247.1能耗分析247.2节能措施241前言1.1青霉素的发现在20世纪40年代之前，人类一直无法掌握一种能有效治疗细菌感染且副作用小

4、的药物。那时，如果有人患有肺结核，这意味着这个人很快就会死去。为了改变这种状况，研究者们进行了长期的探索，但这一领域的突破性进展源于一个意想不到的发现。1928年，英国细菌学家弗莱明发现，一种污染蝴蝶培养葡萄球菌的霉菌可以杀死周围的葡萄球菌。他将通过分离和纯化该霉菌获得的菌株鉴定为点状青霉，并将该菌株产生的抗生素命名为青霉素。目前，世界对青霉素的年需求量为3.8万吨，但直接用作注射剂的青霉素g和用作口服剂的青霉素v仅占所有青霉素产品的20%。除3% 5%用作兽药或饲料添加剂外，大部分青霉素用作制备6-氨基青霉素、7-氨基去乙酰氧头孢烷酸或氯甲基头孢烯母核的原料，通过这些母核中间体转化为高附加值

5、产品推向市场。据估计，目前世界对6-氨基青霉素的需求约为25，800吨，到2005年将达到32，800吨；7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的需求量约为6000吨，到2005年为7000吨。到2005年，世界对阿莫西林、氨苄西林和头孢氨苄的需求量将达到17，800吨。上述三种产品占抗感染药物原料的78%，生产这些半合成产品所消耗的青霉素约占总产量的3/4。1953年5月，中国制造的第一批青霉素诞生，开启了中国抗生素生产的历史。它在1996年迅速扩张。当时，世界青霉素原料的年产量和销售量达到4万吨左右，其中中国的青霉素占国际市场的30%，出口量猛增。目前，华北制药有3200吨，哈尔滨制药集团有2100吨

6、，山东鲁抗有1290吨。三大青霉素生产企业年发酵能力6590吨，年发酵能力超过1000吨的企业包括四川制药厂、河北制药集团和张家口制药总厂。中国目前是世界上最大的青霉素生产国。青霉素原料的主要出口市场是印度、韩国、日本、台湾、德国、荷兰、爱尔兰、法国、香港和美国，这些国家合计占中国出口总量的82%。青霉素工业钾盐的生产能力已占世界4万吨生产能力的40%，实际产量占世界的35.29%。特别是2000年，我国七大青霉素系列产品产量呈上升趋势，其中哌拉西林增长267%，以6-apa为中间体的系列产品阿莫西林增长69%，产量近2000吨。1.2青霉素的分子结构和分类青霉素(青霉素/青霉素)又称青霉素g

7、、青霉素青霉素、青霉素钠、青霉素钠、青霉素钾和青霉素钾。图1青霉素的分子结构式:盘尼西林脚抗生素电缆的理化性质是指从青霉素培养液中提取的一类抗生素，其中含有盘尼西林烷烃，能破坏细菌的细胞壁，并在细菌细胞的繁殖期起到杀菌作用。这是第一种能够治疗人类疾病的抗生素电缆。青霉属抗生素是-内酰胺类抗生素的统称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金黄色葡萄球菌)产生的酶，容易被其破坏，抗菌谱窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素g可分为钾盐和钠盐。钾盐不能直接静脉注射，静脉注射时应仔细计算钾离子的量，以免注射入人体形成高钾血症，抑制心脏功能，导致死亡1。1.3单位青霉素目前，世界上有两种表达青霉素活性单位的方法：一

8、是指定单位；第二，有效质量(g)。青霉素最早的指定单位是一个青霉素单位，它能抑制标准金黄色葡萄球菌在：50毫升肉汤培养基中的生长。后来证明，一个青霉素单位相当于0.6g青霉素钠。因此，青霉素的质量单位为：0.6g青霉素钠，相当于一个青霉素单位。因此，1毫克青霉素钠等于1667个青霉素单位2。1.4作用机制青霉素是-内酰胺中的抗生素，其作用机制如下：(1)通过竞争细菌粘肽合成酶，即pbps (pbp)，抑制了细胞壁中粘肽的合成，导致细菌细胞壁缺陷，大量水涌入细菌，导致细菌肿胀、破裂和死亡；(2)促进自溶酶活性，溶解细菌。细菌具有细胞壁合成所需的特定合成酶，即pbps (pbp)。当-内酰胺类抗生

9、素与pbp联合使用时，pbp失去其酶活性，这阻碍了细胞壁的合成，并最终导致细胞裂解和细菌死亡。根据分子量的不同，pbp可分为五种类型，每种都有几种亚型。这些多溴联苯存在于细菌细胞的质膜中，并在细菌细胞壁的合成中发挥不同的作用。起初，青霉菌是青霉素的生产者，其生产能力只有几十个单位，不能满足工业需要。然后，找到了适合深层培养的黄晴假单胞菌，其生产能力为100u/ml。经紫外线诱变后，生产能力达到1000-1500单位/毫升。经过诱变，获得了不产色素的品种，目前的生产能力可达66000-70000 u/ml。青霉素是青霉素的主要产品临床应用：40多年，主要控制由敏感的金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球

10、菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体等引起的感染。对大多数革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌)和一些革兰氏阴性菌和螺旋体有抗菌作用。优点：毒性较低，但需要进行皮肤试验，因为很难分离和去除青霉黄腐酸蛋白(微量可能引起过敏反应)。青霉素：是各种半合成抗生素的原料，其缺点是对酸不稳定，不口服，排泄快，对革兰氏阴性菌无效。氨青霉素具有耐酸性和广谱性；磺霉素抗铜绿假单胞菌、耐酸、耐酶、口服乙氧喹青霉素等。提供头孢菌素母核3。药物毒性：青霉素的药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。百菌清的结构在细胞壁的粘膜肽结构上类似于d-丙氨酸，它能与d-丙氨酸竞争皮肤转化酶，阻碍粘膜肽的形成，造成细胞壁缺陷，使细菌失去细胞壁的渗透

11、屏障，杀死细菌。青霉素对抗生素几乎没有毒性。由于-内酰胺类物质作用于细菌的细胞壁，而人体只有细胞膜而没有细胞壁，因此对人体毒性很小。除引起严重过敏反应外，其毒性在普通剂量下不明显。它是化疗指数最高的抗生素。然而，百菌清类抗生素的常见过敏反应在各类药物中居首位，发病率最高为5-10%。这是一种皮肤反应，表现为皮疹和血管性水肿，最严重的是过敏性休克，通常发生在注射后几分钟内。症状是呼吸困难、血压下降、昏迷，最后可能导致死亡的痉挛。过敏性休克可由各种给药途径或各种制剂引起，但注射发生率最高4。2生产过程概述2.1生产方法青霉素g的生产可分为两步：菌种发酵和提取精制。(1)菌株发酵：将产生黄晴将霉菌接

12、种在固体培养基上，在25下培养710天，得到青霉菌培养物。用无菌水将粘虫制成悬浮液接种到种子罐中的无菌培养基中，通入无菌空气，搅拌，在27培养24 28小时，然后将种子培养液接种到无菌的含苯发酵罐中将无菌空气引入乙酸前体培养基中，搅拌，在27培养7天。在发酵过程中，应补充苯乙酸前体和适当的培养基。(2)提取精制：冷却过滤青霉素发酵液。滤液在萃取器中，在ph 2-2.5的条件下，用乙酸丁酯进行多级逆流萃取，得到丁酯将提取物转移到ph7.0-7.2的缓冲溶液中，然后转移到丁酯中，活化丁酯提取物青霉素g钾盐可通过性碳脱色、加入成盐剂和共沸蒸馏得到。青霉素g钠盐是通过将青霉素g钾盐通过离子交换树脂(钠

13、型)制备的5。2.2工艺流程图图2青霉素工艺流程图2.3发酵过程特征2.3.1菌株的引入青霉是生产青霉素的重要菌株。它广泛分布在空气、土壤和各种事物中，经常生长腐烂的桔皮上是绿松石。目前，已发现数百种，其中产黄晴的真菌(青霉属产黄青霉和脊索青霉菌可以大量生产青霉素。青霉素的发现、大规模生产和应用不仅极大地促进了抗生素工业的发展，而且随着磺胺类等其他抗生素的广泛使用，人类的平均寿命延长了4年。此外，一些青霉菌也用于生产灰黄霉素、磷酸二酯酶、纤维素酶和其他酶制剂及有机酸。2.3.2菌种的保存菌种保藏方法包括：斜面菌种低温保藏法、砂管保藏法、甘油封闭法和真菌种保藏法空冷冻干燥法。2.3.3孢子的制备

14、这是发酵过程的开始和一个重要的环节。抗生素产量和fi将程序连接到适合孢子萌发或菌丝生长的斜面培养基上，培养成熟后选择菌落规则的孢子可以再次插入试管的斜面。对于孢子形成能力强的孢子，萌发、生长和繁殖速度快孢子可用于固体培养基，孢子可直接用作种子罐中的种子。2.3.4种子准备种子制备是指将孢子插入种子罐后，在种子罐中大量繁殖菌丝的过程。目的是萌发孢子，繁殖并获得足够的菌丝接种到发酵罐中。种子准备所用的培养基和其他工艺条件应有利于孢子萌发和菌丝繁殖。种子库系列是指种子准备需要逐步扩大的次数，一般根据种子的生长特性而定性别、孢子萌发和细菌繁殖速度，以及发酵罐的容积。青霉素种子通常制备如下在二级种子罐中

15、扩大培养。2.3.5发酵培养基的引入培养基是按照一定比例制备的各种营养物质的混合物，用于微生物的生长和繁殖以及各种代谢产物的合成。培养基的组成和比例是否合适，直接影响微生物的生长、生产、工艺选择、产品质量和产量。青霉素发酵培养基由五部分组成：碳源、氮源、无机盐和金属离子、添加剂前体和消泡剂。2.3.6灭菌在青霉素生产中，热湿蒸汽灭菌和空气流通主要用于培养基和发酵罐过滤和灭菌方法。2.3.7发酵这个过程的主要目的是使微生物分泌大量的抗生素。发酵开始前，相关设备和培养基在接种种子前必须消毒。接种量一般为520%。发酵周期一它通常持续45天，但也有不到24小时，或长达两周或更长。在整个过程中，不必关闭通风和搅拌，保持一定的罐温和压力，定期取样进行生化分析和无菌检查测试、观察代谢变化、抗生素产生和杂菌污染的存在6。2.4精炼过程2.4.1发酵液的预处理发酵液中的杂质如高价无机离子(fe2，ca2，mg2)和蛋白质进行离子交换它对提取有很大的影响，不利于树脂对抗生素的吸收。当通过溶剂萃取进行萃取时，蛋白质的存在会导致乳化，这使得从水中分离溶剂变得困难。高价离子的去除可以通过以下方式进行草酸或磷酸。如果加入草酸，它产生的草酸钙和钙离子也能促进蛋白质凝结，改善头发发酵滤液质量。如果加入磷酸(或磷酸盐)，不仅可以降低钙离子的浓度，而且有利于镁离子的去除