治疗乙肝病毒感染持续缓解机制是免疫调控.ppt

1、,治疗乙肝病毒感染:持续缓解机制是免疫调控,JosephSungMD,PhD香港中文大学,HBV感染的免疫反应,Ganem,D.etal.NEnglJMed2004;350:1118-1129,细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义,HBsAg颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别处理过的抗原被CD4+和CD8+细胞识别病毒特异CD8+细胞（在CD4+细胞帮助下)识别已感染肝细胞上的MHCclassI直接溶解已感染的肝细胞或IFNg和TNFa的relatease,HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标,HBsAg血清转换:认为是治疗的最终目的与积极性的临床转归相关代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感

2、染的相同的状态HBsAg血清转换使CHB最接近治愈但在较短时间内能实现转换的不常见,Ganem,Prince.NEngJMed2004,FattovichGetal.AmJGastroenterol1998,HBsAg血清转换：持续缓解的有效标志物,对309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年,生存概率(%),获得HBsAg血清转换,未获得HBsAg血清转换,存活患者比例,月数,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,HBeAg阳性CHB的治疗终点,CHB感染过程中，HBeAg的出现与活动性和进展性肝病相关HBeAg转阴/血清转换是HBeA

3、g阳性CHB持续缓解的最有力的标志,LokandMcMahon.Hepatology2004,84,NiederauNEJM1996,病人生存率,无并发症患者的比例,Months,Months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg转阴,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg转阴,P=0.004*,P=0.018*,*Accordingtotheproportionalhazardsmodel,采用IFN治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局,从乙肝到肝硬化,

4、肝硬化,例数%/年,1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;4.Chenetal.Gastroenterology2002,HBeAg(+)15093352.4(+)(+)21346.83.5(+)(-)2746.81.5HBeAg血清转换32698.6210.9HBsAg血清清除41895.30,状态,例数,随访(年),vanZonneveld.Hepatology2004,HBsAg消失患者的比例,*应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失,HBeAg阳性患者清除HBeAg后HB

5、sAg的应答,IFN治疗后的长期转归,核苷类似物,TH,TS,免疫刺激剂,免疫抑制剂,NK,CTL,+,+,+,-,-,-,拉米夫定,强的松,左旋咪唑胸腺肽,慢性HBV治疗选择,阿德福韦恩替卡韦LdT,持久应答免疫控制途径,100%,0%,直接抗病毒,免疫应答,HBVDNA,维持阶段,Assaylimit,抑制病毒复制,清除感染肝细胞,诱导阶段,核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNA需要14.5年,平均HBVDNA(log10copies/mL),*与基线相比下降的log10,HBVDNA下降治疗结束,HBeAg血清学转换随访24周,派罗欣,拉米夫定,32%,P0.01,2,4,

6、6,8,10,12,0,6,12,18,24,30,36,42,48,派罗欣,-5.8*,拉米夫定,19%,0,10,20,30,40,50,FriedetalEASL2005,HBeAg阳性乙肝：派罗欣与拉米夫定比较,-4.1*,-4.2*,MeanHBVDNA(log10copies/mL),2,3,4,5,6,7,8,0,12,24,36,48,PEGASYS,LAM,治疗中的HBVDNA下降,持久病毒学和生化学应答率,HBeAg阴性乙肝：派罗欣vs拉米夫定尽管拉米夫定病毒载量下降的速度更快，派罗欣在第72周持续应答率更高,派罗欣,拉米夫定,59%,44%,43%,29%,ALT复常,H

7、BVDNA20,000cp/mL,P0.01,*与基线相比下降的log10,Marcellinetal.NEngJMed2004,HBVDNA水平随时间的变化和随访结束时的HBeAg血清转换,12,*allnumbersshownarelog10reductionfrombaseline,32%,27%,19%,P=0.023,P0.001,随访结束时的HBeAg血清转换率,派罗欣,n=271,n=271,n=272,派罗欣+LAM,LAM,观察周数,Lauetal.NEnglJMed2005,治疗期,随访期,疗程增加HBeAg血清转化率提高,研究周数,HBeAg血清转换(%),27%,24%

8、,20%,32%,27%,19%,派罗欣+安慰剂,拉米夫定,派罗欣+拉米夫定,P=0.023,P0.001,Lauetal.NEnglJMed2005,HBeAg血清转化患者(%),27/92,19/93,29%,20%,20%,19/96,30%,27%,16%,41%,37%,28%,HBeAg血清转化率与基线ALT水平的关系,36/121,30/111,20/129,24/58,25/67,13/47,2xULN,25xULN,5xULN,派罗欣+安慰剂,派罗欣+拉米夫定,拉米夫定,ALT水平,Lauetal.NEnglJMed2005,随访（第72周）末的HBsAg消失和血清转换*,*

9、HBsAg消失和抗-HBs出现,Lauetal.AASLD2004,抗病毒能力与HBeAg血清转换,HBVDNA治疗1年从基线水平下降值(log10),阿德福韦(抑制病毒),拉米夫定*(抑制病毒),恩替卡韦(抑制病毒),派罗欣*(抑制病毒+免疫调控),*StudyWV16240,派罗欣*+拉米夫定(抑制病毒+免疫调控),HBeAg血清转换(%),慢性乙肝治疗后的良好转归,Hoofnagleetal.AnnInternMed1981;Fattovichetal.Hepatology1986;DiBisceglieetal.Gastroenterology1987;Niederauetal.NEJM1996;Chuetal.Gastroenterology2002;vanZonneveldetal.Hepatology2004,HBeAg血清转换,HBsAg消失/血清转换预防HCC改善生存率,HBeAg消失,ALT复常,HBVDNA下降,改善临床结局的治疗策略,一线治疗疗程明