冻干理论知识

1、冷冻干燥的基本理论，冷冻干燥的概念冷冻真空干燥(以下简称冷冻干燥)是一种稳定的物质干燥过程。这是一种将含水物质冷冻成固态，然后直接将水从固态升华成气态以除去水分并保存这些物质的方法。冷冻后，溶液状态的产品依次进行升华和解吸，使产品中的溶剂在一定程度上减少，从而防止微生物的产生或溶质与溶剂之间的化学反应，使产品能够长期保存并保持其原有性质。真空冷冻干燥是一个液体、固体和气体的过程。在冷冻干燥过程中，溶质颗粒之间的“液桥”被冻结成“固桥”，两个颗粒之间的相对位置被固定，两个颗粒之间没有气液界面的表面张力。随着溶剂的升华，“固体桥”减少，但是两个粒子之间的相对位置不变，直到“固体桥”完全消失。与普通

2、的干燥方法如晒干、烘干、煮沸和喷雾干燥相比，冷冻干燥具有以下优点：它在低温下干燥，不会使蛋白质变性，使微生物失去生物活力。因为它是在低温下干燥的，所以通过加热变性的挥发性成分、营养成分和芳香成分的损失非常小。在低温干燥过程中，微生物的生长和酶的作用很难进行，物质的原有性质能得到最好的保持。干燥后，体积和形状基本不变，复水良好。因为它通常在真空下干燥，所以氧气很少，所以容易氧化的物质受到保护。它能去除物质中95-99.5%的水分，产品保质期长。冻干技术在制药行业的应用，如：生物工程、生物制品(疫苗、血液制品)、西药、抗生素、兽药、保健品等。微生物和藻类，如：各种细菌、酵母、酶、原生动物和微藻的长

3、期保存；制作光学显微镜、电子扫描显微镜和透射显微镜用的小组织切片。干燥食物，如咖啡、茶、水果、蔬菜和方便食品；高级营养和中草药，如蜂王浆、蜂蜜、花粉和中草药制剂；超细粉体的制备方法如下：氧化铝和氧化锆；通过冷冻干燥法制备；二氧化钛、Ba2Cu3O7-8、Ba2Ti9O10等超细粉体的报道。在其他领域的应用，如化学工业、航空航天、军队、登山、航海、探险、潮湿的木质文物、淹没的书籍和手稿等。可以通过冷冻干燥来干燥，这可以最大程度地保持原始状态。水和溶液的性质是固态、液态和气态。物质的状态与其温度和压力有关。如图所示，水的状态平衡图(H2O)。三条曲线OA、OB和OC分别表示冰与水、水与蒸汽、冰与蒸

4、汽共存时压力与温度的关系。它们分别被称为熔化线、沸腾线和升华线。这三条曲线将图纸分成三个区域，分别称为固体区、液体区和气体区。箭头1、2和3分别代表冰融化成水、水蒸发成蒸汽和冰升华成蒸汽的过程。在曲线OB的顶部有一个点k，它的温度是374，这叫做临界点。如果水蒸气的温度高于其临界温度374，无论增加多少压力，水蒸气都不能变成水。三条曲线的交点o为固、液、汽共存，称为三相点，温度为0.01，压力为610帕。在三相点以下，没有液相。如果冰表面的压力保持在610帕以下，并且冰被加热，冰将直接变成没有液相的气相，这被称为升华。在溶液的冷冻干燥过程中，通常将冷冻干燥的溶液制备成含有4%-15%固体物质的

5、稀溶液。溶液中水的组成：1。大多数水是水分子形式的自由水。2.一小部分是吸附在固体物质晶格空间的结合水，或通过水与某些极性基因群结合冻干过程分为以下几个步骤：1 .预冷冻预冷冻是将溶液中的游离水固化，使干燥后的产品与干燥前的形状相同，并防止不可逆的变化，如真空干燥过程中的起泡、浓缩、收缩和溶质移动。在冷冻过程中，溶液需要被过冷到冰点以下，在其中生成晶核后，自由水开始以纯冰的形式结晶。同时，结晶热被释放出来，使其温度上升到冰点。随着晶体的生长，溶液浓度增加。当浓度达到共晶浓度且温度降至共晶点以下时，溶液完全冻结。在溶液的冷冻干燥过程中，冷却速度越快，过冷温度越低，形成的晶核越多，晶体在生长之前就

6、被冻结，形成的晶粒越多，晶粒越细。当冷却速度较慢时，形成的颗粒越少，颗粒越粗糙。冷冻干燥的产品在升华前必须冷冻到一定的温度，该温度应设定在产品共熔点以下约10 20。如果直接抽真空而没有预冻结，当压力下降到一定程度时，液体将被抽走。这种情况也叫做蒸发，这种蒸汽叫做不饱和蒸汽。如果产品被假冷冻并抽真空，液体中的气体会迅速逸出，造成“沸腾”现象。如果产品在沸腾时冻结，一些部分可能会从瓶中溢出，导致药物流失或产品表面不平整。可以看出，共晶点温度是保证产品正常干燥的最安全温度，它只能低于共晶点温度，但不能高于共晶点温度。第二，升华干燥(初级干燥)冷冻产品在一个封闭的真空容器中加热，其冰晶会升华成水蒸气

7、逸出，脱水并干燥产品。干燥逐渐从外表面向内移动，冰晶升华后剩余的空隙成为升华水蒸气的逃逸通道。升华所需的热量通过以下方式获得：固体传导、辐射和气体对流。冷冻干燥理论知识，在溶液的冷冻干燥过程中，产品的升华受到以下温度的限制：产品冷冻部分的温度应低于产品共晶点的温度。产品干燥部分的温度应低于其分解温度或最高允许温度(无烧焦或性别变化)。最高货架温度。第三，分析干燥(二次干燥)干燥的第一阶段是除去冰晶形式的水，因此其温度和压力必须控制在产品的共熔点以下，以防止冰晶熔化。对于吸附的水，由于其高吸附能，如果没有提供足够的能量，水不可能从吸附中分离出来。为了使分解的水蒸气有足够的驱动力从产品中逸出，必须

8、在产品内外形成较大的蒸气压差，因此箱内应保持高真空。在第二阶段干燥后，产品的残余水分含量通常可控制在0.4%至4%之间。冷冻干燥过程中的一些关键概念共晶温度由几种物质组成的混合溶液，在冷冻过程中，一些成分在开始时结晶，这使得剩余溶液的浓度发生变化。当它达到一定的温度或温度范围时，液态组分和形成的固态组分完全相同。此时的溶液称为共晶溶液，此时的温度或温度范围称为溶液的共晶点或共晶区，也称为完全凝固温度，即产品在冷却过程中从液态变为固态的最高温度。共晶温度是在预冷冻过程中应该达到的最高温度，通常预冷冻过程应该比它的共晶温度低10-20。共溶解温度在固体混合溶液的熔化过程中，当达到一定温度时，液体开

9、始出现在固体中。该温度称为溶液的共溶解点，或起始熔化温度。这是液体开始出现的最低温度冻结温度是冷冻干燥过程中的几个关键概念：物料中的冰晶在冷冻干燥过程中消失，原本由冰晶占据的空间变成了一个空腔，因此冷冻干燥层具有多孔蜂窝状海绵结构。这种结构与温度有关。蜂窝结构的固体基体温度高时，其刚性降低。当温度达到一定的临界值时，固体基体的刚度不足以维持蜂窝结构，空腔的固体基体壁会塌陷，原有的蒸汽扩散通道会关闭。这个临界温度被称为冻干材料的崩解温度或崩解温度。玻璃化转变温度：当温度降低时，液态变成固态，有两种不同的状态-晶态和非晶态。在无定形固体材料中，原子、离子或分子的排列是不规则的。因为人们习惯于称在冷

10、却过程中不会结晶的无机物为玻璃，所以其他非晶态被一个接一个地称为玻璃态。由于对药物的冷冻干燥有更严格的要求，预计药物在冷冻干燥过程中将低于玻璃化转变温度。然而，这里的玻璃化转变温度并不意味着完全玻璃化，因为完全玻璃化意味着整个样品已经形成玻璃态，并且几乎不可能实现完全玻璃化，这需要极高的冷却速率。冷冻干燥过程的玻璃化转变温度是指最大冷冻浓缩液的玻璃化转变温度。因为随着冰晶在冷冻过程中的沉淀，剩余溶液的浓度逐渐增加。当它达到一定浓度时，剩余的水不再结晶。此时，溶液达到最大冷冻浓缩状态，相应的温度称为最大冷冻浓缩溶液的玻璃化转变温度。冷冻干燥的三大要素1。处方确定是最关键的一步。溶液的组成关系到冷

11、冻和升华的实现。处方包括：活性成分；赋形剂；工艺用水。二是重要的热力学性能：(冷冻干燥过程曲线)过冷度；结晶度；分解温度或共晶温度；亚稳态间隙物质的相变；溶液的结晶热；间隙物质的熔化温度。第三，好的冷冻干燥机符合GMP要求；出色的表现；能量可以随意调节；可重复性强。冻干曲线的形成冻干曲线是指在冻干过程中，产品的温度和压力随时间变化的曲线。冻干曲线的形状与许多因素有关，如产品性能、装载量、分装容器的类型、设备条件等。建立了冻干曲线，主要确定了以下参数：a、预冻速度，它直接影响产品的粒度、活菌存活率和升华率。速冻颗粒大，产品外观粗糙，不易损坏活菌，但升华速度快。速冻颗粒小，产品外观细腻，升华速度慢

12、。预冻温度产品温度应低于其共晶点5-10。预冻时间预冻所需的时间取决于不同的具体条件。一般原则是产品的所有部分都应该完全冷冻。产品温度降至预定的最低温度后，需要在该温度下保持1-2小时，然后才能进行升华。冷凝器冷却时间和温度冷凝器温度应根据产品的升华温度来确定。升华温度低，这要求冷凝器温度低。最佳升华速率约为产品升华温度下饱和蒸汽压力的一半。如果冷冻干燥曲线设置得太低，升华将不会加速，但是对产品的热量供应将很差，升华速率将降低。升华速率和干燥时间升华速率主要由搁板的供热能力和冷凝器的集水能力决定。只要干燥箱中的压力保持在最大允许压力，加热速率就可以在二次干燥过程中，产品的温度可以升高到最高允许

13、温度以下，从而使结合的水和吸附在干燥层中的水可以获得足够的能量以从分子吸附中分解。二次干燥时间是一次干燥时间的0.35-0.5倍。冻干曲线分析、几种冷冻升华方法、低温速冻和低温速冻(1015分钟)有利于保证质量，形成微晶，所得产品外观好，溶解速度快，但形成微晶不利于加快冻干速度。低温慢冻(1点)形成粗晶，有利于提高冻干效率，但慢冻一般产品的质量，特别是活性酶或活细菌和病毒的存活率非常不利。对于合成药物，快速冷冻和慢速冷冻的要求并不严格，两种方法都可以使用。冷冻升华的几种方法一步升华法：产品的共晶点一般适用于-10-20左右，结构单一，粘度和浓度不高，装置厚度为10毫米或15毫米。只要产品的温度降到熔点以下-10-21，它就可以被加热和升华。在加热和升华过程中，必须控制加热速度，以确保产品干燥成功。反复预冻升华法：一些低共熔点产品即使在很低的温度下也不能完全冻结。它似乎已经完全冻结，但在升华过程