速效胰岛素类似物.ppt

1、,速效胰岛素类似物,餐后血糖和餐后血糖升幅的意义速效胰岛素类似物机理速效胰岛素类似物临床试验及应用,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,2型糖尿病的病理生理,FPG8mmol/l,FPG12mmol/l,FPG1215mmol/l,FPG18mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,平均胰岛素(nmol/l)

2、,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间(分钟),CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177,2型糖尿病患者,MitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,餐后血糖的组成,餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少,进餐,餐后消化吸收与内源性葡萄糖生成,KelleyDetal.Metabolism.1994;43:15491557.,2型糖尿病,正常人,Time(minutes),葡萄糖吸收(mol/min/kg),内源性葡萄糖生成(mol/m

3、in/kg),-30,-15,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,进餐,餐后血糖升幅=进餐吸收-肝糖输出减少,餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少餐后血糖升幅=餐后血糖-餐前血糖=进餐吸收-肝糖输出减少,进餐,餐后血糖升幅,内源性葡萄糖的生成决定了餐后血糖的升幅,UKPDS:FPG和HbA1C之间的分离,RicalculatedfromUKPDSGroup.Lancet1998;352:837,餐后血糖与心血管病变风险,提示餐后血糖与心血管疾病相关的研究WhitehallStudyHelsinkiPolicemenStudyParisProspe

4、ctiveSurveyTecumsehStudyHonoluluHeartProgram研究结果表明与空腹血糖及HbA1c相比，餐后血糖对于心血管疾病的风险预测有更好的相关性糖尿病干预研究(DIS)DECODE,DECODE:在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后血糖与总体死亡危险度的关系,DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617,DCCT:随着平均HbA1c的增加，视网膜病变的发生率逐步升高,DCCT:常规治疗组视网膜病变的发生率,DCCTResearchGroup.Diabetes.1995;44:968-983.,DCCT:强化治疗组视网膜病变的发生率,UKPDS

5、：血糖水平与并发症的关系,强化治疗组并发症的相对风险(%),强化治疗组平均治疗10年，糖化血红蛋白降低0.9%*p0.05*p0.01,Lancet1998;352:83753,常规人胰岛素应用的局限性,吸收较慢,起效慢及作用时间长,餐后血糖控制不佳,注射时间依从性差,低血糖危险增加,超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素,13%,23%,64%,30min,15-30min,15min,OvermannH,HeinemannL.Injection-mealinterval:recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit.Dia

6、betesResClinPrac1999;43:137-142.,对一种新的胰岛素我们想要的是什么?,更好的模拟生理作用模式更好的HbA1c更好的空腹血糖更好的餐后血糖更少的低血糖事件更方便和灵活的给药时间,餐后血糖和餐后血糖升幅的意义速效胰岛素类似物机理速效胰岛素类似物临床试验及应用,速效胰岛素类似物在单体相互作用区引入突变,1,2028,1,2820,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,103,104,105,108,AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,Pro,-Asp,诺和锐,诺和锐

7、,胰岛素作用时间,*Glucose-loweringactionafterscinjection.,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,024681012141618202224,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时）,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌(pmol/min),正常人胰岛素分泌模式,PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:777,0,门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素(mU/l),正常人胰岛素皮下注

8、射门冬胰岛素+NPH进餐,AdaptedfromPolonskyetal.1988,Timeofday,晚餐,NPH,早餐,午餐,诺和锐可溶性人胰岛素(0.2U/kg),血浆胰岛素,(pmol/l),葡萄糖输注率(mg/kgxmin),时间(minutes),健康志愿者葡萄糖钳夹实验,60,180,300,420,540,60,180,300,420,540,HeinemannLetal.DiabetMed1996;13:683-4,门冬胰岛素和赖脯胰岛素：在空腹健康志愿者的血浆胰岛素比较,时间(minutes),血浆胰岛素(mU/l),Insulinlispro,#p=0.033,*p=0.

9、032,+p=0.029,0,5,10,15,20,25,30,0,60,120,180,240,300,+,#,*,vonMachetal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2002Nov;110(8):416-9.,Insulinaspart,n=20,餐后血糖和餐后血糖升幅的意义速效胰岛素类似物机理速效胰岛素类似物临床试验及应用,门冬胰岛素较人胰岛素R更好改善2型糖尿病患者餐后血糖,诺和锐,人胰岛素,人胰岛素,诺和锐,入组前至少接受12个月的胰岛素治疗(n=37),平均年龄61.37.9岁，病程14.59.2年，BMI27.054.02，HbA1c：8.51.5%.,间

10、隔521天,两次试验间维持原治疗方案,G.perrielloetal,diabeticmedicine2005,22606-611,试验日,试验日,门冬胰岛素血浆浓度与人胰岛素R比较,G.perrielloetal,diabeticmedicine2005,22606-611,门冬胰岛素人胰岛素,与人胰岛素R比较诺和锐达峰早、曲线下面积大,G.perrielloetal,diabeticmedicine2005,22606-611,门冬胰岛素较人胰岛素R餐后血糖升幅低20,G.perrielloetal,diabeticmedicine2005,22606-611,胰岛素治疗的1糖尿病患者(n

11、=595),诺和锐/诺和平（detemir）(n=298),短效人胰岛素/NPH(n=297),12周维持期,入选标准：年龄18岁；糖尿病史12个月；BMI35kg/m2;HbA1c12%；胰岛素剂量1.4u/kg,诺和锐联合诺和平（detemir）与短效人胰岛素联合NPH治疗1型糖尿病比较,欧洲64个中心进行的开放、平行试验,6周剂量调整期,K.HermensonetalDiabetelogia2004,47:622-629,诺和锐/诺和平（detemir）组餐后血糖降低明显，曲线平滑,K.HermensonetalDiabetelogia2004,47:622-629,门冬胰岛素/诺和平短

12、效人胰岛素/NPH,诺和锐/诺和平(detemir)组HbA1c下降明显,K.HermensonetalDiabetelogia2004,47:622-629,门冬胰岛素/诺和平短效人胰岛素/NPH,P0.01,门冬胰岛素/诺和平(detemir)组HbA1c显著降低同时体重没有增加,K.HermensonetalDiabetelogia2004,47:622-629,诺和锐/诺和平（detemir）组低血糖风险降低,K.HermensonetalDiabetelogia2004,47:622-629,门冬胰岛素/诺和平短效人胰岛素/NPH,AdaptedfromHomeetal.1998,诺

13、和锐：有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制（1）,血浆胰岛素水平,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,诺和锐可溶性人胰岛素,(mU/l),(pmol/l),600,300,0,100,200,400,500,0,20,40,60,80,100,0600,1200,1800,2400,0600,AdaptedfromHomeetal.1998,诺和锐：有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制（2）,一天的时刻,血浆血糖(mmol/l),晚餐,NPH,早餐,午餐,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,诺和锐可溶性人胰岛素,诺和锐：显著

14、改善HbA1c水平并可维持3年以上而不增加严重低血糖事件,P.D.Home,A.Lindholm50Suppl2:A106,诺和锐在胰岛素泵中使用血糖变异性,20,24,36,40,Glucosevariability*,32,28,Baseline,Week8,Week16,Insulinaspart,Humaninsulin,Insulinlispro,*SDofvaluesfrompatientseight-pointglucoseprofiles,0,Bodeetal.Diabetes2001;50Suppl2:A106,诺和锐在胰岛素泵中使用八点血糖监测,80,100,120,140

15、,160,180,200,220,Breakf,Breakf+90,Lunch,Lunch+90,Dinner,Dinner+90,Bedtime,2:00AM,BloodGlucose(mg/dl),NovoRapid,BufferedRegular,InsulinLispro,*,*,*,Bodeetal.Diabetes2001;50Suppl2:A106,诺和锐在胰岛素泵中使用2型糖尿病,与每日多次诺和锐/NPH一样有效在副反应事件相似的情况下依从性更好诺和锐适合胰岛素泵中应用，更少的堵管和更好的血糖控制,病例,男性，54岁，2型糖尿病病史5年余。已经使用多种口服降糖药物，但效果不明显。目前使用文迪亚4mgqd，达美康80mgtid。患者发现