第三章 中药药动学

1、第三章 中药药动学,Pharmacokinetics of Chinese herbal ingredient complex (PCHC),Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokine

2、tics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,1,Drug Transport,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,口服吸收,GI tract factors affecting absorption,胃酸 s

3、tomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,一般规律,大分子、脂溶度低、口服难吸收 药材中有的成分可能是前药 难溶解难吸收 影响因素众多,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP

4、 2D6,细胞色素P450单氧化酶系,单次给药,hrs,Plasma concentration,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,多次给药,第一节 中药药动学研究现状,1963年大黄蒽醌衍生物的PK研究，带动中药有效成分经典药动学（C-T）的研究 20世纪80年代使用生物效应法（毒理效应法与药理效应法） 90年代提出中药复方PK，产生许多假设，如“证治动力学”、“辨证动力学”、“复方散弹”、“中药胃肠药动学”、“脾主药动学”等。,中药药效物质研究促进PK研究 药物代谢酶(CYP450)研究 细胞转运研究 化学-PD-PK三维体系 房室模型、Michaelis-Menten非线性模型等 代谢物组

5、学（metabonome）：是反应机体状况的分子集合，所有对机体健康影响的因素均可反映在代谢物组中，基因、环境、营养、药物(外源物)和时间(年龄)最终通过代谢物组对表达施加影响,第二节Pharmacokinetics of Chinese herbal ingredient complex(PCHC),作为单一成分药代动力学研究，合成药、生物药、中药等研究模式及方法无大差异。 中药的特殊性和复杂性使得研究难以进行，尤其是血药成分测定。主要是在复杂体系中反应单一的规律。,*成分测定：因并非所有成分都清楚可测而受到限制。 * 药效动力学：因受所选测试指标特异性、灵敏性制约未尽人意。药效反应毕竟是间

6、接判断，影响结果准确性。个体差异，PCHC的药效多途径，多靶点作用问题。* 如何在所选测试指标中反应出所测药物代谢规律和特点，存在概率问题。,Approach to Question 1.PCHC能否进行研究？有多大理论和指导价值2.测试成份及其数量的选择与确定。测试多少个成分在多大程度上反映出所研究药物的动力学规律。其选取测试指标的原则是什么？3.在搞清每一成分困难的情况下，PCHC能否做？ 4.测1个成分和测n个成分有无区别？有何区别？ *有效成分为1个，其它成分只是促进该成分的吸收或增强作用 *多个成分都有作用，在体内代谢不同而使药效增强,Key and difficult point

7、for this assay*理论上讲，一味药或多味药进入体内，有一个吸收代谢过程。这一过程直接影响到药物效应的发挥。但它在体内也必定受到各种因素的影响。*单一成分好做，测试指标易定。多个成分进入体内，不但存在着与机体相互影响，同时还有成分与成分间影响，以及成分之间与机体影响。*中药复方并非每一成分都能清楚。要在不清楚每一成分前提下，将这些成分药代基本反应出来。,Difficult：How to fit all kind of lines into one line standing the herbal complex metabolic process in vivo without an

8、y consideration of metabolism degradation after the herb intake,dC dt,= -k Cn,CONCENTRATION,TIME,为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化合物在同一动物体内进行。具有了复方药代某种特点。所不同的是： 1.所做化合物清楚可测。 2.彼此间尽可能不互相干扰。 PCHC恰恰不具备这两点。它就是要在：(1)成分不完全清楚前提下，找出其代谢规律和特点(2)其彼此相互干扰、有些甚至是有机组成的前提下，尽可能找出各组成成分各自药代规律，进而总体上反应PCHC代谢规律和特点,Strategy of PC

9、HC-优选法则1.To make break through on active ingredients (以有效部位作为突破口)。有效部位如总黄酮、总皂苷、总生物碱等。* 相对纯度较高，排除了其它干扰因素。* 保留了中药复方某些特点。成分并没有完全穷尽。* 以它作为突破口，积累经验和实例，PCHC研究的理论和方法学做准备。2.Study the herbal kinetics in vivo step by step (注意中药药代研究的阶段性)。第一阶段应主要研究所测药物原型的体内动力学过程。,3.Combination of PK and PD to do the work (以PK-P

10、D结合模式为主)PK和PD结合模式优点： * 能尽可能完全反应该有效部位药代特点和规律。PK测已知成分，未知成分或虽已知但因其含量甚少，或因测试方法所限而不能检测成分，以PD来补充完善。 * PD与PK结果相互拟合，更好地确定药效物质基础所在4.Principle of optimization(选取成分的原则-优化法则)*首选活性成分，*含量高的成分（Marker)*如为中药复方，则首选主，辅药。*1-3个成分。,CBN injection,Example 1：CBN injection (国家95、10.5攻关课题),*以葛根黄酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要成分人参皂甙Rg1为测试指标

11、。 * 二者在体内代谢速率不完全相同。葛根素分布及消除速率较人参皂甙Rg1快。二者对脑血管及神经原均有较好药理活性，在代谢方面互补，保持有效浓度。* HPLC出现葛根素同系物(未知成分峰)。,Figure Time-concentration curves of puerarin (black one) and ginsenoside Rg1(red one) after CBN injection in rat,Fig. Peak area integral mean of pur and unknown1,2,3.,Figure Time-relation between the plas

12、ma concentration of puerarin and ginsenoside Rg1 and inhibition rate of platelet aggregation,Figure The relation between puerarin and ginsenoside Rg1 in plasma and the content of MDA in brain after CBN injection,Figure Distribution and excretion of puerarin after iv injection of CBN (100 mg/kg) in r

13、ats,CBN injection,Blood circulation,Liver 0.3%,Kidney 31.7%,Bile 2.7%,Intestine,Stool 8.9%,Urine 34.7%,Out of body,Ingredient concentration tested in plasma,Example 2 Capsule of YL2000, antifibrile herbal complex-Pharmacokinetics of baicarine, berberine and osthole, and pharmacodynemics of antifibrile effect in rat,YL2000为具有解热作用的中药二类新药,主要由黄芩、黄连、 独活等药的有效部位群组成。 前期药理实验表明： 该药对正常大鼠体温无明显影响，但对发热大鼠的体温有明显的抑制作用 。 该药有一定抗病毒、抗菌作用。 该药有一定的抗炎镇痛作用 。该药有一定的免疫促进作用 。,黄芩苷与小檗碱的结果较相似，即黄芩苷和小檗碱在发热大鼠体内其吸收、消除、及达峰时间都较正常快，AUC(0-T)较正常小。蛇床子素在发热SD大鼠体内的消除、达峰时间都较正常慢，AUC(0-T)偏大 。,Berberine,Baicalin,Osthol,Kin