精神分裂症长期治疗原理完整版本

1、.,精神分裂症长程治疗原理 从精神药理学到临床治疗学的理解,上海交通大学医学院 上海市精神卫生中心 黄继忠,.,精神分裂症是一组临床综合征组合,病因学 ? 基因 产前事件 头部损伤 大麻滥用 环境影响 出生并发症,亚型 ? 缺陷综合征 偏执型 Kraepelinian分型 早发或晚发型 急性或隐匿起病 药物治疗有效者 病前功能,.,精神疾病病因学演进,基因: 多因素 易感性等位基因 每一个小效应累积,细胞: 细微的分子水平异常改变,组织: 异常的 信息处理过程,精神病,行为: 复杂的 功能性交互作用 和引发的临床表现,个性,认知,Weinberger 2005,.,精神病性障碍的基因 / 环境

2、交互作用,城市化,创伤,应激性 生活事件,大麻等,高等级交互作用,+易患性,+易患性,12% up to 4%,Van Os et al 2005,30%,20%,15%,50%,精神病性障碍,.,精神分裂症病因学构成?,神经发育 神经变性,易感素质,前驱期状态,精神病状态,衰退,.,精神分裂症发病和进展机制认识,可疑致病基因 产前事件 高龄双亲 胎儿遗传编程,易感素质,前驱期状态,精神病状态,衰退,.,精神分裂症衰退机制认识,精神病未接受治疗 神经生长因子失调 凋亡,易感素质,前驱期状态,精神病状态,衰退,.,精神分裂症病理学重要脑区,DA系统,NMDA系统,.,精神分裂症：一组复杂的脑病,

3、精神分裂症患者在5年随访中较对照组存在明显的灰质密度减低,Van Haren et al 2007,.,多巴胺递质系统异常与精神病性障碍发病从药理学到临床症状学,Kapur S et al. Am J Psychiatry .2003:160:13-23,.,主要多巴胺神经通路与临床治疗学基础,1.Kandet ER et al. Principles of Neural Science 2.Stahl SM. Essential Psychopharmacology,.,精神分裂症临床症状的精神药理学基础,临床症状 DA 5-HT NE 谷氨酸 阳性症状群 阴性症状群 情感症状群 认知症状群

4、 ,.,非典型抗精神病药的DA系统效应,.,精神分裂症治疗短期和长期目标,病程,前驱期,急性发作 或加重,相对稳定,急性期治疗： 精神病（Psychosis） 兴奋激越（Agitation）,长期治疗： 症状缓解（Symptomatic remission） 耐受性（Tolerability） 依从性（Adherence） 功能恢复（Functional recovery）,.,至少46周,急性期治疗,恢复期（巩固期） 治疗,精神分裂症全病程治疗概念,至少36个月,疗程视患者个体情况而定，一般不少于25年,维持期（康复期） 长期持续治疗,.,精神分裂症长期持续治疗的意义,1年维持期治疗的复发率

5、研究,复发率 (%),Kane JM.N Engl J Med. 1996:334:34-41,33,55,10,29,7,35,15,20,30,32,.,精神分裂症患者面临双重健康风险,肥胖 糖尿病 高血压 高血脂 吸烟,精神卫生部门 照料者 患者自身 当出现临床提示时未转换更安全的抗精神病药,心血管疾病高风险发生率,患者躯体健康状况不被重视,缺乏早期识别 高死亡率 寿命缩短 过早死亡,.,抗精神病药治疗依从性差的原因,Fenton et al 1997; Lacro et al 2002,患者相关因素 症状 认知功能 健康保健理念 物质滥用史 以往不依从经历,药物相关因素 缺乏疗效 不良

6、反应突出 剂量过高 药物剂型 用药方法复杂,环境因素 照料者的支持 家庭和社会支持 费用 现实阻碍,临床医生相关因素 治疗联盟的不理想 治疗人员的态度,.,阳性症状 阴性症状 认知/神经心理学症状 情感症状 敌对/攻击性 总体疗效复发预防 生活质量 耐受性和依从性 其他：睡眠障碍和自杀,抗精神病药治疗的临床目标,临床治疗学的任务： 掌握疾病病因学、临床学基础 对目前临床治疗方法的基本原理与疾病症状和生物学基础进行综合理解 运用具体治疗的循证研究证据和针对患者个体情况的全面分析，设计符合疾病生物学基础的、以临床症状群为靶目标的治疗方案 通过具体、规范的治疗手段的实施，完成主要治疗目标和改善患者结

7、局,.,非典型抗精神病药不同的受体作用,抑制 D2 受体 下调 5-HT2 受体 5-HT1A 受体 去甲肾上腺素转运体 (NET) 1 受体 2 受体,Goldstein 1999; Goldstein et al 2007; Jensen et al 2007,增加突触DA水平 增加突触5-HT 水平 不同药物具有 不同作用或 不同亲和力,.,抗精神病药受体作用与临床效应,D1 抗阴性症状，抑制TD D2 抗阳性症状、止吐 EPSs、泌乳 D4 抗阳性症状 1 镇静 低血压、性障碍 2 抗抑郁 性功能障碍 5HT1a 抗抑郁、抗焦虑 5HT1b 镇静、抗躁狂 5HT2 抗阴性症状、抗EPS

8、 体重增加(5HT2c) 5HT3 改善认知、抑制呕吐 H1 镇静、抗焦虑 过度镇静、体重增加 M1 抗EPSs 认知损害、自主神经 系统症状,受体 治疗作用 不良反应,.,非典型抗精神病药对体重的长期影响,Dan W. Haupt. Differential metabolic effects of antipsychotic treatments. European Neuropsychopharmacology (2006) 16, S149S155.,基于基线的体重变化 (lb),周,基于基线的体重变化 (kg),52,48,44,40,36,32,28,24,20,16,12,8,4

9、,0,0,0,5,10,15,20,25,30,0,2,4,6,8,10,12,14,精神分裂症患者服用非典型抗精神病药一年中体重变化图示,.,非典型抗精神病药的代谢风险,SGA,CVD,胰岛素抵抗,高血脂,高血糖,体重增加,糖尿病,.,代谢异常影响患者长程治疗依从性,肥胖或其他代谢副反应导致的不耐受停药,停药比例,Weiden, P, et al. Schizophr Res. 2004；66, 5157. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005 ;353(12):1209-23.,.,齐拉西酮药理学、药动学特点,齐拉西酮安全性及不良反应处理,齐拉西酮

10、临床适用人群,齐拉西酮临床疗效评估与使用策略,齐拉西酮国内外临床应用指导意见,.,齐拉西酮独特多受体作用与广谱临床疗效,5-HT1A部分激动作用,5-HT2C强效拮抗作用,5-HT1D强效拮抗作用,对5-HT和NE再摄取 有中等程度抑制作用,5-HT2A /D2 受体亲和力比值最高,显著改善阳性、阴性、情感症状， 改善认知功能等,Stephen M.Stahl.Antipsychotics and Mood Stabilizers.170 Mattei C ,et al. Journal of Central Nervous System Disease ,2010,2:1-16,.,齐拉西酮

11、与其他非典型抗精神病药异同点,Casey DE, et al. J Clin Psychiatry. 2001; 62(suppl 7):4-10,.,齐拉西酮药物代谢动力学参数,Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.,(20 mg, 进食状态下),在肝脏内被广泛代谢，主要代谢途径是醛氧化作用，只有很少部分经CYP3A4和1A2同工酶代谢，药物间相互作用的风险极少； 66%经粪便排泄，20%经尿液排泄；

12、血浆蛋白结合率 99%,.,中国齐拉西酮治疗精神分裂症临床适用人群,首次发作患者/慢性病程急性发作患者,担心代谢风险、功能恢复、回归社会愿望迫切的患者,伴有代谢相关疾病或相关家族史的患者和长程治疗中因出现代谢、体重问题需要换药的患者,年轻患者或女性患者,Stephen M. Stahl. 精神药理学精要：处方指南，2009: 450-454 黄继忠等。中国新药与临床杂志，2011，30（9）：641-49 中国精神分裂症防治指南，2007,.,齐拉西酮临床治疗学要点,01,齐拉西酮临床疗效证据,02,临床使用中相关问题处理,03,临床使用策略和方法,.,齐拉西酮120mg/d时有效率更高,Ke

13、ck P Jr, et al.Psychopharmacology 1998,140(2):173-84,有效率：BPRS总分减分30%；或CGI-S得分为1分或2分,.,缓解时间(周),未缓解患者累积比例,齐拉西酮80-160mg/d组(N=227),齐拉西酮80-120mg/d组(N=221),氟哌啶醇5-20mg/d组(N=151),*P0.05 vs 氟哌啶醇组,*P0.01 vs 氟哌啶醇组,Stahl SM, et al. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(4):42530,有效缓解阴性症状的定义： 持续6个月PANSS量表N1-N7(情感迟钝，情绪退

14、缩，情感交流障碍，被动/淡漠，抽象思维困难，交谈缺乏自发性和流畅性，刻板思维)评分均3(轻微或更少),齐拉西酮长期治疗改善阴性症状更优,持续6个月阴性症状临床缓解率比较,.,52周随机双盲、安慰剂对照研究,安慰剂,齐拉西酮40mg/d,齐拉西酮80mg/d,齐拉西酮160mg/d,P0.003,P0.001,P0.001,复发风险,P值均与安慰剂对比,Bernardo M. et al. Clin Drug Invest 2006; 26 (8):447-455,N=75,N=75,N=72,N=71,N=218,齐拉西酮长期治疗降低患者复发风险,.,齐拉西酮长期治疗有效改善认知功能,认知功能

15、的评分变化,*P0.05 与基线相比 认知功能评分变化=(6个月或终末值-基线值)/基线值100,注意力指数,记忆指数,执行功能指数,信息处理速度指数,运动能力指数,总体认知功能指数,Anatoly Gibel,et al. Clin Neuropharmacol. 2008; 31: 204-220.,为期12个月的随机开放研究,N=70,改 善,.,10项研究汇总分析：换用齐拉西酮后疗效与获益更多,对10 项共计1 395 例精神分裂症患者从其他抗精神病药转换为齐拉西酮治疗的临床研究的汇总分析认为：无论是从第一代抗精神病药还是第二代抗精神病药转换为齐拉西酮， 所有研究都支持转换齐拉西酮治疗

16、能进一步保证疗效的改善和维持， 包括学习、记忆和注意及执行功能等认知水平和社会能力的改善， 同时还使耐受性得以改善， 如心血管、体重、脂质代谢指标在短期和长期治疗中获益。,ROSSI A，et al。 Postgrad Med，2011， 123（1）： 135156,.,01,齐拉西酮临床疗效证据,02,临床使用中相关问题处理,03,临床使用策略和方法,齐拉西酮临床疗效与使用策略,.,齐拉西酮120-160mg/d是临床常用有效剂量,推荐剂量： 120-160mg/天 快速控制精神分裂症的各种症状 治疗脱落率低 副作用发生率低,.,Citrome L. Adv Ther 2009;26(8)

17、:739-748.,食物可增加齐拉西酮的生物利用度 齐拉西酮必须与食物同服以快速达到有效症状控制所需的血药浓度 剂量加倍不能补偿空腹服药导致的生物利用度下降,齐拉西酮口服剂量(mg/d),空腹服用齐拉西酮,齐拉西酮与至少500千卡的食物同服,空腹和进食状态下口服齐拉西酮模型图,齐拉西酮血药浓度,a：达到最佳抗精神病疗效所需的血药浓度阈值,与食物同服是齐拉西酮临床使用易被忽视的问题,.,1,1.Simpson GM, et al. Am J Psychiatry, 2004, 161: 1837-1847. 2.Tandon R. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49 Su

18、ppl 1: 1S-3S. 3.Stahl.精神药理学精要：处方指南, 2009: 454.,推荐剂量滴定法1,2,研究显示可在一周内达到目标剂量,食物可使齐拉西酮吸收率增加100%，餐后半小时服用，每日服用2次2 在临床实践中，齐拉西酮经常用量不足，临床治疗需要足剂量用药3,齐拉西酮应在一周内滴定到目标剂量,第三步,40mg/d,120-160mg/d,第二步,第一步,80mg/d,.,齐拉西酮用于首发患者的剂量策略,首发患者属 药物易感人群,从小剂量40mg/d开始 一周内加至目标剂量120mg/d,分别在午餐和晚餐后分2次立即服用,如果用药后出现白天思睡或过度困倦，可调整至午餐时40mg

19、，晚餐时80mg,如果患者存在兴奋激越或焦虑不安等急性期症状时，应同时联合使用苯二氮杂卓类如劳拉西泮(2-6mg/d)或氯硝西泮(4-12mg/d)和/或-受体阻滞剂如普洛奈尔(20-60mg/d)，将有利于齐拉西酮治疗的建立和精神症状的控制,BUCKLEY PF， CORRELL CU J Clin Psychiatry，2008， 69 Suppl 1： 417,.,齐拉西酮用于复发患者的剂量策略,复发患者 (相对耐受性要比首发患者强),起始剂量可从40-80mg/d开始， 一周内加至目标剂量160-200mg/d,分别在午餐和晚餐后分2次立即服用,如果用药后出现白天思睡或过度困倦，可调整

20、至午餐时60-80mg，晚餐时80-120mg,如果治疗中出现静坐不能或类帕金森氏症时，应及时给予-受体阻滞剂或抗胆碱能药物如苯海索(2-6mg/d),BUCKLEY PF， CORRELL CU J Clin Psychiatry，2008， 69 Suppl 1： 417,.,齐拉西酮用于急性发作患者的剂量策略,BUCKLEY PF， CORRELL CU J Clin Psychiatry，2008， 69 Suppl 1： 417,注：肾上腺素受体阻滞药禁用于支气管哮喘及器质性窦性心动过缓患者,.,齐拉西酮用于慢性稳定或残留期患者的剂量策略,BUCKLEY PF， CORRELL CU

21、 J Clin Psychiatry，2008， 69 Suppl 1： 417,慢性稳定期或残留期患者的用药可以更从容一些,在充分评估使用齐拉西酮的必要性和合理性之后， 确定 起始剂量和目标剂量， 1 2 wk 内完成剂量滴定和治疗 药物的转换。,一旦选择齐拉西酮治疗并达到合适目标剂量时， 通常应至少连 续使用3 wk 以上而不要轻易换药， 抗精神病药的最佳疗效在 大多数病例中通常一直要到出院后才能显现。因此， 住院治疗 和出院后门诊治疗应尽可能续以贯之,.,以往药物反应,之前药物反应,患者对药物信心,疾病严重度,新给药方案,药物疗效,可预估的不良反应,患者的环境,最佳换药时机： 复发住院期

22、间、门诊患者治疗期间病情平稳、强大的社会支持、患者愿意接受换药,Peter F. Buckley, et al. J Clin Psychiatry 2008;69suppl 1:417,换药因素,临床医生换药时主要考虑因素,.,剂量/血药浓度%,临床转换药物治疗常用方法比较,两种交叉滴定法,剂量,时间,换药前药物,换药后药物,优点,缺点,简便易于操作 避免不良反应加重风险,增加了换药期间病情恶化风险,优点,缺点,减少症状波动风险,增加了药物相互作用风险 增加了不良反应风险,换药前药物,换药后药物,时间,换药前药物血药浓度,换药后药物血药浓度,Rossi A, et al. Alessandr

23、o Rossi, 2011, 123(1): 135159,.,10项换用齐拉西酮的汇总分析推荐采用重叠（平台）-交叉换药法,换药前药物,换药后药物,剂量/血药浓度%,时间(天),Rossi A, et al. Alessandro Rossi, 2011, 123(1): 135159,2,换药步骤,换药前药物血药浓度,换药后药物血药浓度,建议在交叉换药过程中阶段性联合使用苯二氮杂卓类药、-受体阻滞剂或抗胆碱能药，以防原治疗药物因撤药所致潜在的反跳作用和齐拉西酮起始治疗时可能的激活作用的发生,.,转换用药时应考虑抗精神病药的等效剂量,换用齐拉西酮时，应关注换药前和换药后药物间的等效剂量，以优

24、化疗效并降低潜在的不良反应和药物间相互作用的发生风险,ROSSI A，et al。 Postgrad Med，2011， 123（1）： 135156,.,换药中可能发生的撤药症状问题,撤药症状,从对某种受体拮抗作用强的药物转换为另一种对该受体没有明显拮抗作用的药物,静坐不能或焦虑、恶心、呕吐、腹泻或全身不适感等,精神症状改变、激越、震颤麻痹/静坐不能、失眠和焦虑,Rossi A, et al. Alessandro Rossi, 2011, 123(1): 135159,.,抗精神病药撤药症状的预防与处理,加用一种苯二氮卓类药 减轻激越或焦虑症状,撤药 症状,加用丙戊酸盐 减轻兴奋激越和攻击

25、性行为，加快新的抗精神病药物起效速度,加用一种抗组胺药 改善睡眠和静坐不能,加用苯甲托品 减轻胆碱能阻断突然中止所致相关症状,采用时间较长的交叉换药期或延长治疗药物转换时间 避免过快撤药所致临床症状,加用-受体阻滞剂 减轻静坐不能或焦虑症状,Rossi A, et al. Alessandro Rossi, 2011, 123(1): 135159,.,抗精神病药联合用药应充分考虑药物特性,原则上不宜与高效价DA拮抗剂如氟哌啶醇、高效价5-HT/DA拮抗剂如利培酮等合用，以免增加锥体外系不良反应的发生或加重锥体外系症状,原则上不应与硫利达嗪、氯丙嗪及匹莫齐特(哌咪清)这类较易导致心脏传导阻滞或

26、体位性低血压发生的抗精神病药合并使用,齐拉西酮为中等效价5-HT和DA平衡拮抗剂,少数患者可能导致静坐不能、 类帕金森氏症等锥体外系症状,齐拉西酮潜在影响少数患者的心脏传导 或引起体位性低血压发生,BUCKLEY PF， CORRELL CU. J Clin Psychiatry，2008， 69 Suppl 1： 417,.,以齐拉西酮为主的抗精神病药联合用药时须保证充分的治疗剂量,联合用药时，以哪一个抗精神病药为主,如果以齐拉西酮为主，就必须保证充分的治疗剂量，然后再考虑针对患者临床症状及不良反应所应采用的联合用药的药物及其剂量的合理选择,主张以某一个抗精神病药作为重要治疗药物，即剂量应达到足够的治疗剂量范围，另一个抗精神病药则作为次要治疗药物，剂量应相对较低(治疗剂量低限或低于治疗剂量)）,起到对临床症状和严重程度的联合治疗或增效作用，同时能避免不良反应的叠加,BUCKLEY PF， CORRELL CU. J Clin Psychiatry，2008， 69 Suppl 1： 417,.,齐拉