中国慢性乙型肝炎防治指南2015年解读20151105-final

1、中国慢性乙型肝炎防治指南 2015年更新版解读,NP/ENT/857/11/10/15-11/06/16,术语 流行病学和预防 病原学 自然史及发病机制 实验室检查 肝纤维化非侵袭性诊断 影像学诊断 病理学诊断 临床诊断,2015年版中国慢乙肝防治指南的主要内容,治疗目标 抗病毒治疗的适应证 普通IFN和PegIFN-治疗 NAs治疗和监测 抗病毒治疗推荐意见及随访管理 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 待解决的问题,2015年10月25日，中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,基于循证医学证据，列出推荐意见的证据等级和推荐等级,国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新,2015年10月25日 中国慢

2、性乙型肝炎防治指南（2015年版）更新要点正式发布,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,中国指南,AASLD,Keeffe治疗流程,APASL,Keeffe治疗流程,Keeffe治疗流程,AASLD,EASL,APASL,AASLD,2000,APASL,NIH,2009,EASL,2010,中国指南,AASLD,EASL,2012,NICE,2013,APASL,Keeffe治疗流程,2015年版中国乙肝防治指南的主要内容,术语（一）,非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier) 血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA

3、低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分4分或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复 (resolved hepatitis B) 既往有急性或CHB病史，HBsAg阴性，抗HBs性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于检测下限，ALT在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis B) 排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常值上限（ULN）10倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)

4、 在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高2 log10你IU/mL，或基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且100 IU/mL，缺乏基线HBV DNA者HBV DNA20000 IU/mL。往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升高。常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。,术语（二）,组织学应答(histological response) 肝脏组织学炎症坏死降低2分，且无肝纤维化评分的增高；或按Metavir评分，肝纤维化评分降低1分。 完全应答 (complete response) 持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs

5、 阳转。 临床治愈 (clinical cure) 持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。 病毒学复发(viral relapse) 获得病毒学应答的患者停药后，间隔1 个月两次检测HBV DNA均2 000 IU/mL。 临床复发(clinical relapse) 病毒学复发并且ALT2ULN，但应排除其他因素引起的ALT 增高。,病原学、自然史及发病机制：主要更新内容,病理学诊断：Metavir评分系统,2015年版指南新增内容：组织学炎症活动度评分表,*组织学活动度A 根据界面炎和小叶内炎症坏死程度综合确定,2015年版指南新增内容：

6、纤维化分期评分表,2015年版指南：抗病毒治疗过程中的患者随访,2015年版指南对抗病毒治疗过程中的检查项目及频率进行了充分的更新和细化,数字指南,1个目标：长期抑制HBV复制，延缓病情进展，改善生活质量，延长生存时间 2类药物：IFN和NAs，强调一线治疗的重要性 3个终点：优选人群、追求临床治愈的理想终点 4点注意：适应症、优化治疗、耐药管理、副作用和监测 22条推荐意见：其中特殊患者和难治性患者占11条，孕妇和儿科患者是重中之重 10个待解决问题：关注中国实际临床需求,流行病学预防,我国HBsAg流行率变化,根据2014年全国血清流行病学调查结果,1.Xia GL, Liua CB, e

7、t al. Int Hepatol Commun 1996;5:6273. 2.Liang X,Bi S,et al.Vaccine.2009 Nov 5;27(47):6550-7. doi: 10.1016,1,2,实验室检查、肝纤维化非侵袭性诊断,胆红素正常且没有进行过抗病毒治疗的患者,瞬时弹性扫描技术诊断乙型病毒感染者肝纤维化分期,治疗目标,最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。 在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、

8、HBsAg 消失、并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善。,治疗终点,理想的 终点,满意的终点,基本的终点,抗病毒治疗的适应证,ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。,明显的肝脏炎症（2 级以上） 或纤维化，特别是肝纤维化2 级以上（A1）。,抗病毒治疗的适应证,持续HBV DNA阳性、达不到治疗标准的患者,抗病毒治疗,存在肝硬化的客观依据时，无论ALT 和HBeAg 情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。,ALT持续处于1ULN 至2 ULN之间，特别是年龄30 岁者，建议行肝组织活检或无创性

9、检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。,or,or,or,or,HBsAg+,HBV DNA- （连续3次每次间隔3个月）,HBV DNA+,否,是,肝硬化1？,立即启动抗病毒治疗,HBeAg+患者：HBV DNA20 000 IU/mL,HBeAg-患者：HBV DNA2000 IU/mL,持续监测ALT,ALT持续正常但同时存在： 肝硬化肝癌家族史 年龄30岁,12ULN,2ULN,排除ALT升高的其他原因2,持续波动（12ULN） 3个月以上,应考虑肝组织学检查及无创肝纤维化诊断,持续3个月 ALT2ULN以上 应启动抗病毒治疗 随访过程中出现肝功能失代偿，应立即启动抗病毒治

10、疗,存在明显的炎症或纤 维化时启动抗病毒治疗 证据不足时，继续监测,对于所有HBsAg/HBV DNA+患者，应每6个月筛查肝细胞癌： B超 AFP,1肝硬化：1）组织学或临床提示存在肝硬化的证据；2）病因学明确的HBV 感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染酒精和药物等。,2ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染药物酒精免疫脂肪肝等。,每612个月：血常规生物化学病毒学AFPB超等,慢性HBV感染者管理流程图,抗病毒治疗推荐意见药物选择,2010年指南：最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗。,抗病毒治疗推荐意见普通 IFN-和Peg IFN-

11、,具有以下因素的HBeAg阳性CHB患者接受PegIFN-治疗HBeAg血清转换率更高：,1）HBV DNA2108IU/ml； 2）高ALT水平； 3）基因型为A或B型； 4）基线低HBsAg水平； 5）肝组织炎症坏死G2以上；,疗程： HBeAg+，推荐疗程为1 年，若经过24 周治疗HBsAg 定量仍20,000 IU/mL，建议停止治疗（B1）。 HBeAg-， 推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg 定量的下降，且HBV DNA较基线下降 2 Log10，建议停用IFN-, 改用NAs治疗（B1）。,1）绝对禁忌症：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史、未能控制的癫痫、失代偿肝

12、硬化等 2）相对禁忌症：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未有效控制的糖尿病和高血压病等,禁忌症,抗病毒治疗推荐意见NAs治疗疗程,抗病毒治疗推荐意见 NAs治疗注意,耐药挽救治疗推荐方案,抗病毒治疗推荐意见IFN与NAs联合治疗,同步PegIFN-与NAs的联合治疗方案是否能提高疗效仍不确切,同步联合方案较PegIFN-单药在治疗结束时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善停药后的持久应答率,序贯使用PegIFN 治疗需从药物经济学角度进一步评估,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,无应答及应答不佳患者 推荐意见12：经过规范的普通IFN-或PegIFN-治疗

13、无应答的患者，可以选用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗（A1）。 治疗中定期检测HBV DNA，一旦发生病毒学突破，需要进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。对于NAs发生耐药者，改用PegIFN-治疗的应答率较低（A）。,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 推荐意见13：在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以

14、考虑预防使用抗病毒药物（A1）。 慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，大约有20%-50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动。 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续NAs治疗6个月以上。,代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗：推荐意见 11,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,1.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南.2015. 2.乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会. 中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1):104-107.,有生育需求的CHB患者的抗病毒治疗,有生育需

15、求的CHB患者，若有治疗适应症，应尽量在孕前应用干扰素或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施(A1)1,年轻的有抗病毒治疗适应证的CHB患者2,建议在专科医生指导下首选IFN 治疗，也可选用NAs，用药期间采取可靠避孕措施 若未达到停药标准，可根据情况换用LAM、LdT或TDF口服，换药后6个月、肝功能正常情况下可妊娠(A1),指南推荐,年龄较大有迫切生育要求且有治疗指征患者2,如既往未行抗病毒治疗，建议选用固定疗程的干扰素 治疗结束后6个月妊娠，或选用LAM、LdT 抗病毒治疗 如既往使用ETV、ADV等药物初治者，可在妊娠前换用LAM、LdT 或TDF治疗6个

16、月后妊娠,MCC批号SE61510627，有效期 2016-10-25，过期资料，视同作废,指南/共识对抗病毒治疗过程中意外妊娠患者的建议,采用IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者：应充分告知IFN的致畸风险 采用LAM、LdT或TDF抗病毒治疗期间意外妊娠的患者：可在与患者充分沟通的情况下，继续原方案抗病毒治疗 采用ADV与ETV抗病毒治疗的患者：可考虑换用TDF、LdT、LAM或FTC或继续抗病毒治疗(B1),药物的选择：必须停用(PEG-)IFN 而继续NA治疗， 同时应将FDA列为C类的NA特别是ADV和ETV换为B类NA(C1),中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎

17、防治指南.2015. 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会.中国肝脏病杂志(电子版).2015;(1):115-122. European Association For The Study Of The Liver . J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85,2012年EASL指南3,2015年我国专家共识2,2015年我国指南1,应用干扰素治疗：建议终止妊娠(B2) 应用口服NAs药物： 应用妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM：在充分沟通、权衡利弊的情况下，治疗可继续 应用ADV、ETV：在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用LdT/TDF继续治疗，不建议终

18、止妊娠(A1),MCC批号SE61510627，有效期 2016-10-25，过期资料，视同作废,对妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗建议,1.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南.2015. 2.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会.中国肝脏病杂志(电子版).2015;(1):115-122.,密切观察1,与患者充分沟通并权衡利弊后，可使用TDF或LdT抗病毒治疗(A1)1 在与患者充分协商并签署知情同意后，可考虑应用抗病毒 治疗，可应用LAM、LdT、TDF等妊娠安全性较高的药物进行抗病毒治疗2,ALT轻度升高的妊娠患者,肝脏病变较重的妊娠期患者,MCC批号S

19、E61510627，有效期 2016-10-25，过期资料，视同作废,ALT无明显升高的HBV感染妊娠女性应保持密切监测及随访,中华医学会妇产科学分会产科学组.中华围产医学杂志.2015;18(5):321-325.,如ALT升高但不超过正常值2倍(80 U/L)，且无胆红素水平升高时，无需用药治疗， 但仍需休息，间隔12周复查,乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(第1版),MCC批号SE61510627，有效期 2016-10-25，过期资料，视同作废,血清高HBV DNA水平是免疫预防失败独立危险因素,接受主动联合被动免疫(HBIG+疫苗)的婴儿(母亲HBsAg阳性)，病毒载量越高，免疫失败

20、风险越高1,免疫失败率(%),P0.001,HBV DNA水平(log10copies/mL),P0.001,P0.001,Zou H, et al. J Viral Hep 2012; 19: e18. Yin Y, et al. J Infect. 2013 May;66(5):447-52.,一项回顾性研究，纳入869例HBsAg阳性母亲分娩的婴儿，出生后均接受HBIG+乙肝疫苗联合免疫，分析免疫预防失败的危险因素,0/426,3/95,19/282,5/66,27/869,共纳入1360例HBsAg+母亲分娩的新生儿，所有新生儿均接受HBIG和乙肝疫苗联合免疫，随访1年。分析HBV母婴

21、传播预防失败相关的危险因素,多因素回归分析结过显示血清HBV DNA107IU/mL是免疫失败的独立危险因素2,MCC批号SE61510627，有效期 2016-10-25，过期资料，视同作废,指南推荐妊娠晚期抗病毒治疗降低母婴传播发生率,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南.2015.,为进一步减少HBV母婴传播，妊娠中后期HBV DNA载量2x106IU/ml，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可于妊娠第28周开始给予妊娠B类药物或拉米夫定(A1),建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养(C2),妊娠中后期,产后,MCC批号SE61510627，有效期 201

22、6-10-25，过期资料，视同作废,妊娠晚期开始应用NA有利于降低HBV母婴传播,Zhang H, et al. Hepatology. 2014 Aug;60(2):468-76.,婴儿52周HBsAg阳性率(%)*,0/309,10/352,P=0.002,一项前瞻开放性干预研究,共纳入HBeAg阳性，HBV DNA 6 log10 拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗(对照组363例)，分娩了316/370例婴儿。所有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周*实际处理分析的结果。实际处理分析(on-treatment analysi

23、s)，包括方案偏倚的研究对象，但排除治疗前退出、失访或提前终止研究的研究对象,MCC批号SE61510627，有效期 2016-10-25，过期资料，视同作废,预防及发病机制,推荐意见 1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h内）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）。 推荐意见 2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g 重组酵母或20g CHO重组乙型肝炎疫苗（A1）。 推荐意见 3：新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）。 推荐意见 4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,2015年版指南新增儿童使用核苷（酸）类药的推荐剂量,注：ETV在中国仅被批准用于16岁以上青少年和成人CHB患者，TDF在中国批准用于成人和年龄12岁的儿童慢乙肝患者1,2,儿童患者