药理学-镇痛药课件

1、镇 痛 药,概 述,疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。 任何形式的刺激，只要达到一定强度成为伤害性刺激时，均可引起痛觉。 它是机体的一种保护性机制，但是剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。,由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、H+5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），这些物质作用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。 疼痛有两种：即快痛(锐痛)及慢痛(钝痛)。 传递快痛的纤维主要是有髓鞘的A纤维，其兴奋阈较低；由新脊髓丘脑束经内囊投射到大脑皮层中央后回的第一感觉区。

2、 传递慢痛的纤维主要是有髓鞘的C纤维，其兴奋阈较高，由脊髓丘脑束经直接通路或网状结构的多突触通路、中脑中央灰质，上行到丘脑的髓板内核群，投射到大脑的边缘叶和第二感觉区域。,痛 觉 生 理,许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程，包括： 神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB) 经典递质类：Glu）、GABA、5HT、NA、腺嘌呤. 阿片肽类(opioid peptides):亮氨酸脑啡肽、甲硫 氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗 啡肽等。,与疼痛传导有关的神经递质和调质：,镇痛药（Analgesics)是一类在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪

3、（恐惧、紧张、不安等）。 镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类。,其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为麻醉性镇痛药, 属本章叙述范围。 其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等） ，同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药，属第十九章内容。,第一节 阿片生物碱类镇痛药,阿片（opium)是樱粟未成熟朔果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱，其中包括吗啡、可待因和罂粟碱。,一、来源及构效关系,吗啡（Morphine) 【构效关系】:,二 阿 片 肽,1. 研究

4、简史: 1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。 1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。,1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质脑啡肽（enkephalin）等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。 1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。,2.有关研究现状: 现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合 而发挥镇痛作用的肽类物质, 统称为内源性阿片肽. 甲硫氨酸脑

5、啡肽(Met-enkephalin) 亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin） -内啡肽(-endorphin) 强啡肽A、B（Dynorphin A、B） 内吗啡肽 I、II（Endomorphin I、II) 阿片肽在CNS和外周均有分布 在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致,三 阿 片 受 体,（1）分 布 丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高-这些结构与痛觉的感受和整合有关。 边缘系统及蓝斑核密度最高-与情绪、精 神活动有关。 中脑盖前核与缩瞳有关。 延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力 降低有关。 脑干极后区与恶心呕吐有关。 迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。,

6、（2） 分型 现有资料表明:脑内主要存在3类阿片受体:即、。,阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统。,（3）镇痛机制,四 耐受性和依赖性,耐受性：是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的效应。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强。,依赖性：包括身体依赖性和精神依赖性,身体依赖性： 长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。,精神依赖性 药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它

7、的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。,耐受性和依赖性产生机制：,受体下调 受体磷酸化 受体内陷 G蛋白脱偶联 腺苷酸环化酶活性上调,药品滥用（drug abuse),是患者为获得欣快与避免停药时戒断症状而强迫性的追求用药。,五 吗啡,【药理作用】,1. CNS系统 镇痛镇静： 吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。 吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应， 并可伴有欣快感。 对多种疼痛有效（对钝痛的作用锐痛）。, 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。 抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼

8、吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因。,缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。 (5)其它: 兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。 抑制下丘脑释放: 促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子,2. 平滑肌 胃肠道 通过局部及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，引起便秘，用于止泻。 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力,减缓推 进性蠕动, 使内容物通过延缓和水分吸收增 加 提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容 物通过受阻。 胆道 收缩胆道奥

9、狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（阿托品可缓解）。,(3)大剂量时收缩支气管平滑肌，诱发和加重哮喘。 (4)提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。 (5)降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。,3. 心血管系统 扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。 (2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。 4. 其它： 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。,吸收：吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下或椎管）。 分布：脂溶

10、性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。 代谢：吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸具有药理活性。 排泄：主要以吗啡-6-葡萄糖苷酸的形式经肾排泄，少量经乳汁排泄。,【体内过程】,【临床应用】 1 .镇痛: 对多种疼痛均有效， 可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛； 对胆内脏平滑肌痉挛引起的绞痛加用解痉药如阿托品可有效缓解， 能有效缓解心机梗死引起的剧痛 因易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其它镇痛药无效时的短期应用。,2.心源性哮喘辅助治疗: 心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水肿并导致呼吸困难。 治疗原则：除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可产生良好效果。 依据:

11、 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻 心脏负担。 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳 的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。 3.止泻 阿片酊- 单纯性腹泻。,【不良反应】 治疗量: 产生恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压等。 久用易产生耐受性和依赖性。 3. 过量引起急性中毒: 表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。 抢救：人工呼吸、给氧、给纳洛酮-阿片受体拮抗药。,可待因（Codeine),作用与吗啡相似，但强度较弱。 镇痛作用为吗啡的1101/12左右。 镇咳作用为吗啡的14左右。 用于中等程度的疼痛和剧

12、烈干咳,第二节 人工合成镇痛药,（度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)） 【药理作用】 1. 镇痛（镇痛强度为吗啡的17110） 2. 镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相当 能兴奋平滑肌，提高平滑肌和括约肌张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留 4. 对妊娠末期子宫正常收缩无影响，不对抗催产素的作用。不延长产程。,哌替啶（pethidine),【临床应用】 镇痛 剧痛（创伤、术后等） 晚期癌症的镇痛 绞痛（与解痉药合用） 分娩痛（产前不用） 心源性哮喘和肺水肿。 麻醉前给药。镇静、诱导麻醉 人工冬眠。（与氯丙嗪、异丙嗪合用）,【体内过程】 口服易吸收，皮下和肌内注

13、射吸收更迅速。,【药理作用】 与吗啡比较，镇痛作用相当，镇静作用较弱， 耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。 【临床应用】 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。 可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。 【体内过程】 口服，皮下和肌内注射吸收均良好,美沙酮（methadone）,强效镇痛药（吗啡的80100倍），一般不单用于镇痛，主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。,芬太尼（fentanyl ）,为我国生产的强镇痛药，其镇痛作用是吗啡的5001000倍。本品激动受体，对、受体作用弱。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛， 也用于诱导麻醉和静

14、脉复合麻醉。,二氢埃托啡（dihydroetorphine）,部分激动剂（激动受体和阻断受体） 镇痛作用:强度为吗啡的13。 没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围。 对心血管作用不同于吗啡，大剂量心率加快，血压升高。增加心脏作功量。(与提高血浆浓度中NA水平有关。) 常见不良反应有镇静、嗜睡、眩晕等； 剂量增大能引起呼吸抑制、血压升高、心率增快等 用于各种慢性疼痛,对剧痛的止痛效果不及吗啡,喷他佐辛(pentazocine，镇痛新),：激动；：弱阻断 镇痛效力、呼吸抑制作用为吗啡的3.57倍 增加血管阻力，增加心脏作功 对急性疼痛效果比慢性疼痛好 用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、内脏绞痛,布托啡诺：（Butorphanol）,受体弱激动剂，NA、5-HT再摄取抑制剂 镇痛类似喷他佐辛 镇咳为可待因的一半 呼吸抑制较弱 无明显心血管、胃肠道作用 适用于中、重度疼痛,曲马朵 （Tramadol),为延胡索乙素的左旋体。 有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。 镇痛