凝血和抗凝血平衡紊乱.ppt

1、第十四章 凝血与抗凝血平衡紊乱,邓华菲,目的与要求,掌握：弥散性血管内凝血（DIC）、微血管病性溶血性贫血的概念；DIC的发病机制；DIC时机体的功能代谢变化及出血、休克的发生机制。 熟悉：DIC的分期，影响DIC的发生发展因素。 了解：凝血系统、抗凝血系统、纤溶系统、血管、血细胞异常对机体的影响。DIC防治的病理生理基础。,Waterhouse-Friderichsen syndrome,某女，29岁，因停经38周，阴道见红2小时，于2004年8月21日12 Am入院，体温、脉搏、呼吸、血压正常。产科检查：宫高33 cm，腹围87cm, ROT已入盆，胎心132次/min。住院情况：产妇于8

2、月22日凌晨1 AM开始腹痛，4 AM阵发痛加剧送入产房待产。6：30AM产妇出现阴道流血，胎心减慢到50-70次/min。怀疑胎盘早剥、胎儿宫内窘迫。经家属同意，7：20AM入手术室抢救，行剖腹产，术中发现，有子宫不完全破裂，腹腔积血300 ml，血尿100 ml，胎儿娩出已死，产妇术中情况一直不好，9：50 AM行子宫全切，血压仍不稳，11 AM 紧急抽血化验，PT 60sec，pt 8万/mm3，TT 60sec，Fbg 100mg/dl，3P试验阳性。经紧急会诊，全力抢救，输全血13个，但血压仍进行性下降，中午12点心跳呼吸停止，继续抢救1小时无效死亡。,问题 病人为什么死亡？,凝血与

3、抗凝血的平衡,血管痉挛,血小板血栓形成,纤维蛋白凝块形成,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,止血的过程,凝血因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质,F：纤维蛋白原,F：凝血酶原,：组织因子,TF,：Ca2,一、凝血系统的激活,第一节 凝血系统功能异常,内凝系统,外凝系统,（传统通路）,（选择通路）,血液凝固机制,凝血旁路,凝血系统,1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成 3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白的形成,共同凝血途径的三个阶段：,二、凝血因子的异常,（一）与出血倾向有关

4、的凝血因子异常 1.遗传性血浆凝血因子缺乏 主要见于血友病和血管性假血友病。 2. 获得性血浆凝血因子减少 （1）凝血因子生成障碍：维生素K缺乏。肝功能障碍。 （2）凝血因子消耗增多：DIC,1、血友病,是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。 包括: 血友病A（缺乏症） 血友病B（缺乏症） 血友病C（缺乏症） 血友病A是典型的性染色体（X染色体）隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止,欧洲皇室血友病遗传图,2、血管性血友病,病因：vWF（血管性假血友病因子）缺乏,platelet,vWF,vWF,GPb-,GPb/a,actived,在维生素参与下，因子、由肝脏合成，缺乏

5、维生素或肝功能下降时，将出现出血倾向; ,凝血因子生成障碍,1.遗传性凝血因子异常： F多态性基因R353Q是缺血性心脏病的危险因素。 F的变异R506Q、R306T可产生APC抵抗，促进血栓的形成。 2.获得性血浆凝血因子增多： 肥胖、糖尿病、高血压和吸烟等可使纤维蛋白原浓度增高 恶性肿瘤、吸烟、酗酒及口服避孕药等可使F浓度增高 肾病综合征可使F、F、F和F等浓度增高,（二）与血栓形成倾向有关的凝血因子异常,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,第二节 抗凝系统和纤溶系统功能异常,（一）抗凝血酶-减少或缺乏,获得性缺乏,合成减少,丢失消耗增多,E,肠道吸收蛋白障碍,肝脏功能障碍,

6、外服 雌激素,肾病患者 丢失AT-,AT- 可灭活a、a、a、a，肝素存在时更强,遗传性缺乏,AT-缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。,AT-基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-基因变异，可导致AT-缺乏、异常症的发生。,内皮细胞,蛋白C（肝合成）,激活的蛋白C（APC）,凝血酶,灭活Fa，Fa,蛋白S,血栓调节蛋白TM,凝血酶,（二）蛋白C（PC）和蛋白S（PS）缺乏,动物实验证明，APC可防治大肠杆菌诱发的DIC。,获得性缺乏,Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等 严重肝病、肝硬化等 口服避孕药、妊娠等情况,PC和PS缺乏的原因：,PC缺乏、异常症属

7、常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常。临床上多发生深部静脉血栓症。,（1）蛋白C缺乏、异常症,（2）蛋白S缺乏、异常症,PS是APC分解FVa、Fa的辅助因子。PS缺乏、异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向。,遗传性缺乏或异常和APC抵抗,正常情况下，若在血浆中加入APC，由于APC可使FVa和Fa失活，而使部分凝血激酶时间(APTT)延长。但一部分静脉血栓形成患者的血浆标本，若想获得同样的APTT延长时间，则必须加入比正常时更多的APC，通常将这一现象称为APC抵抗。,抗PC抗体、PS缺乏和抗磷脂抗体以及FV或F基因突变,二、纤溶系统功能异常,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶原激活物,降解纤维

8、蛋白,水解凝血酶、凝血因子,纤溶抑制物(PAI-1等),-,内源性凝血时PK分解产生激肽释放酶 tPA和uPA,（一）纤溶系统的激活与抑制,纤溶系统的功能,主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。,纤维蛋白的降解,（二）纤溶功能亢进引起的出血倾向,1.获得性纤溶功能亢进 器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物 某些恶性肿瘤可释放大量tPA入血 肝功障碍时合成PAI减少及tPA灭活减少 DIC时可产生继发性纤溶亢进 溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进 2.遗传性纤溶亢进 先天性2抗纤溶酶缺乏症和PAI缺乏症,（1）遗传性原因所致纤溶功能低下 PAI-1基

9、因多态性改变、先天性PLg异常症 （2）获得性血浆纤溶活性降低 血栓前状态、动、静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。,（三）纤溶功能降低与血栓形成倾向,第三节 血管、血细胞的异常,一、血管的异常,（一）VEC的抗凝作用 VEC的抗凝和促进纤溶作用 1.VEC正常时不表达TF，但可产生TFPI 2.VEC可产生PG、NO及ADP酶等物质 3.VEC可产生纤溶酶原激活物 4.VEC表面可表达TM 5.VEC表面可表达肝素样物质 6.VEC可产生2巨球蛋白等其他抗凝物质,组织因子途径抑制物,TFPI,Fa-TFPI复合物,Fa-T

10、FPI-Fa-TF四合体,( tissue factor pathway inhibitor ),给动物TFPI，可防治TF和大肠杆菌引起的DIC。,（二）血管的异常 1.VEC损伤 机械刺激、生化刺激、免疫学刺激。 2.血管壁结构损伤 （1）先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症。 （2）获得性血管损伤 主要由免疫因素造成。,血小板不属于凝血系统，具有粘附、 聚集、释放、收缩及吸附等生理特性,二、血细胞的异常 （一）血小板在凝血中的作用及其异常,1、血小板在凝血中的作用,血小板参与凝血过程 粘附（adhesion）：GP Ib/、 vWF、 GP、GPIa/a,血管内皮损伤，内皮下胶原

11、暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活,血小板参与凝血过程,聚集（aggregation）： GPb/a、Fbg、vWF、GMP140 血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,血小板参与凝血过程,释放（release） 致密颗粒释放ADP，5-HT、Ca2+ 颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白 产生蛋白激酶C，TXA2等 收缩（constrict） PLT收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面,2、血小板异常,1）血小板减少 少于100109

12、/L 生成障碍 破坏或消耗增多 分布异常,（1）血小板数量异常,2、血小板异常,多于400109/L 原发性增多 慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、原发性血小板增多症等 继发性增多 急性感染、溶血等，某些癌症病人,2）血小板增多,（2）血小板功能的异常,遗传性因素,获得性因素,先天性缺乏GPb/: 巨大血小板综合征,GPb/a先天异常:Glanzmann血小板无力症,GPa/a异常,血小板功能降低：尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等,血小板功能增强：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病 等,（二）白细胞异常 各种原因引起白细胞增多时，可使毛细血管血流受阻，导致微循环障碍，

13、诱发微血栓。白细胞激活可释放溶酶体酶。激活的白细胞可产生很多炎性细胞因子使EC和单核细胞等释放大量TF，启动凝血。 （三）红细胞异常 红细胞数量增多如真性红细胞增多症等，可使血液粘滞度增高，同时红细胞释放ADP增多，促进血小板的聚集和血栓形成。红细胞大量破坏时也可发生DIC。,第四节 弥散性血管内凝血,弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是指在某些致病因子的作用下，大量促凝物质入血，凝血因子和血小板被激活，使凝血酶增加，微循环中形成广泛的微血栓，继而消耗了大量凝血因子和血小板，引起继发性纤维蛋白溶解功能增强，导致患者出现明显的

14、出血、休克、器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现。,DIC凝血与抗凝的变化过程,DIC的本质是什么？,凝血功能异常！,血液凝固性先升高-表现为微血栓形成； 再转变为血液凝固性降低-表现为出血。,一、DIC的病因和发病机制,病因类型 主要原发病或病理过程,感染性疾病,恶性肿瘤,妇产科疾病,妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。,细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因

15、。,主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。,手术及创伤,富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DIC第四位原因。,其它 某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等,（一） DIC的常见病因,（二）DIC的发生机制,组织因子释放，外源性凝血系统激活，启动凝血过程,创伤，烧伤，大手术，产科意外 肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,损伤的VEC释放TF ，启动外源性凝血系统 胶原暴露，激活F，启动内源性凝血系统 VEC的抗凝作用降低 产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低 NO、PGI2、ADP酶产生

16、减少，抑制PLT粘附，聚 集的功能降低,血管内皮细胞损伤，凝血、抗凝调控失调,缺氧、酸中毒、感染、内毒素等,RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板粘附，聚集 WBC破坏释放TF样物质，WBC受刺激表达TF PLT激活、粘附、聚集，促进凝血,血细胞大量破坏，血小板被激活,急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原 蛇毒激活F，F等，促进DIC发生，蝰蛇蛇毒能直接使凝血酶原转变成凝血酶，响尾蛇蛇毒可直接使Fbg转变为Fbn 。 肿瘤细胞分泌促凝物质 羊水中含有组织因子样物质 内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC,促凝物质释放入血,创伤、大手术、烧伤、产科意外、白血病放、化疗、肿瘤组织的坏死,缺氧、

17、酸中毒 抗原-抗体复合物,异型输血 疟疾等,TF释放,外源性凝血系统+,内源性凝血系统+,凝血酶,a,DIC,内皮细胞损伤,胶原暴露,Fa,血小板粘附、聚集,RBC大量破坏,释放ADP,RBC膜磷脂,浓缩局限凝血因子,大量凝血酶生成,感染、内毒素血症,LPS、TNF,白细胞,DIC常见病因及发生机制,严重感染引起DIC的发病机制,1,2,3,4,感染时产生的细胞因子作用于内皮细胞可使TF表达增加；而同时又可使内皮细胞上的TM、HS的表达明显减少 内毒素可损伤血管内皮细胞，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集。 白细胞激活可释放炎症介质，损伤血管内皮细胞 细胞因子可使血管内皮细胞产生tP

18、A减少，而PAI-1产生增多。,吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物 清除纤溶酶，FDP，内毒素等,单核巨噬细胞系统功能受损,二、影响DIC发生发展的因素,Shwartzman反应,蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少 凝血因子的灭活障碍(a、a、a) 肝细胞坏死，释放TF,肝功能严重障碍,孕妇3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物质降低 酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱,血液的高凝状态,休克导致微循环障碍 巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流 低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损,微循环障碍,三、DIC的分期和分型,DIC的分型,按发生快慢：急性、亚急性和慢性 按

19、代偿情况：失代偿型、代偿型和过度代偿型,按DIC的发生速度分型,按DIC的代偿情况分型,四、DIC的功能代谢变化,皮肤瘀斑，紫癜 呕血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和阴道出血,出 血,1、凝血物质被消耗而减少 2、纤溶系统激活 3、FDP/FgDP形成 4、微血管损伤 纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）和纤维蛋白（Fbn）产生的各种片段，通称为纤维蛋白（原）降解产物（FDP/FgDP）。功能为妨碍纤维蛋白单体聚合，抗凝血酶，降低血小板的粘附，聚集和释放，加重出血倾向。,出血的机制,“3P”试验鱼精蛋白副凝试验 鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P

20、”试验阳性。 D-二聚体检查 反映继发性纤溶亢进的重要指标,凝血酶,Fbg,Fbn,纤溶酶,纤维蛋白多聚体,D-二聚体,FDP在DIC诊断中的意义,纤溶酶,纤维蛋白（原）,纤维蛋白单体可溶性复合物（ SFMC FM+x）,凝血酶,纤维蛋白,纤维蛋白单体,硫酸鱼精蛋白（或乙醇）,自我融合,沉淀,FM,FDP（x）,FDP（X、Y、D、E）,血浆鱼精蛋白副凝实验原理,（二）器官功能障碍,肾皮质坏死,Waterhouse-Friderichsen syndrome,Sheehans syndrome,（三）休 克,加重组胺、激肽的作用,心泵功能障碍,DIC与休克的关系,（四）微血管病性溶血性贫血,微

21、血管病性溶血性贫血,红细胞碎片,DIC时微血管内沉积的纤维蛋白网将RBC割裂成碎片而引起的贫血,图9-4 DIC时红细胞挂在纤维蛋白丝上（扫描电镜图）,五、DIC的诊断,诊 断：中华医学会血液学分会确定我国 （一）存在易于引起DIC的基础疾病 （二）临床表现： 有下列两项以上的临床表现： 1. 多发性出血倾向 2. 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克 3. 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、 皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、 脑等脏器功能不全,（三）实验室检查诊断指标： 同时有下列三项以上异常 .血小板100109/L或进行性下降 2. 血浆纤维蛋白原含量1.5g/L或进行性下降，或4

22、.0g/L。 3. 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态 变化或活化部分凝血活酶时间（APTT）延长10s以上 4. FDP20mg/L或D-二聚体,六、DIC防治的病理生理基础,1、防治原发病和消除诱因 2、改善微循环 3、严密监视及有效维持重要器官功能 3、建立新的凝血与抗凝血（含纤溶）的动态平衡 抗凝治疗 补充凝血因子 抗纤溶治疗 4、其他,单 选 题,严重组织损伤引起DIC的主要机制是,A、凝血因子入血,D、血小板受损,C、凝血因子被激活,B、凝血因子被激活,引起DIC最常见原因是,A、创伤及手术,D、感染性疾病,C、肿瘤性疾病,B、妇产科疾病,D-二聚体检查阳性表明患者处于,A、高凝期,D、有潜在发生DIC的可能,C、继发性纤溶亢进期,B、消耗性低凝期,4.DIC最主要的病理生理学特征是 A.大量微血栓形成 B.凝血物质大量消耗 C.纤溶系统激活 D.凝血功能异常 5. 哪项不是DIC发生出血的机制 A.凝血系统激活 B.凝血物质被消耗而减