2010液体制剂第三次

1、第五节 混悬液型液体药剂第六节 混合分散体系的液体药剂,教学目标,掌握混悬液型液体药剂的特点与制法。 熟悉混悬剂的稳定性、混合分散体系的液体药剂的特点与制法。,第五节 混悬液型药剂(suspensions),一、概述 二、稳定性 三、稳定剂 四、制法 五、举例,1. 概念 混悬剂：难溶性固体药物以微粒状态分散于分散媒中形成的非均相分散体系的液体药剂。 干混悬剂：按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水即即迅速分散成混悬剂。,一、概述,0.5m质点100m 多水，也有植物油。 合剂、混悬型注射液、气雾剂等 热力学、动力学不稳定系统,2. 特点,难溶性药物需制成液体剂型 药

2、物用量超过溶解度 混合应用时产生难溶性化合物 为产生缓释、长效作用 剂量小的药物和毒性药物不应制成混悬液,3.适于制成混悬液的药物,化学性质稳定，含量符合要求 颗粒大小应符合要求：（一般注射： 15m，1520m 10%；静脉注射： 2m，99%） 不结块，振摇仍能均匀分散 口服：色味香、不得霉败 外用：易涂布、不易流散、保护层 注明“用时振摇”。,4. 对混悬型液体药剂的要求：,二、影响混悬液稳定性的因素,（一）润湿性 （二）混悬微粒的沉降 （三）混悬微粒的电荷 （四）絮凝作用 （五）晶型的转变与结晶增长 （六）分散相的浓度与温度,（一）润湿,固体药物能否润湿与混悬液制备的难易、质量好坏和稳

3、定性关系极大。 润湿点：恰好使药物粉末100g完全润湿所需的分散媒的量。 加入表面活性剂（润湿剂）改变固体药物的润湿特性。,（二）混悬粒子的沉降（Stokes定律）：,增加混悬液动力学稳定性的方法： 减小微粒半径，将药物适当粉碎 加入助悬剂，增加分散介质的黏度,自由沉降：先大后小、不易再分散、无明显的沉降面 絮凝沉降：数个微粒聚结、可恢复均匀、有明显沉降面,（三）混悬微粒的电荷,电荷，水化膜 亲水药物微粒：水化电荷 疏水药物微粒：电荷水化,（四）絮凝作用,F=S.LA 概念：向混悬液中加入适量电解质，降低电位至一定程度，微粒发生絮凝结合而沉淀 微粒先絮凝成锁链状，再彼此连接，形成网状结构，而徐

4、徐下沉 絮凝剂：加入的电解质 3价 2价 1价 特点： 体积大、易再分散,晶型的转变： 同质多晶型：结晶性药物可能有几种晶型 亚稳定：溶解度大、溶解速度快 影响混悬液的稳定 亚稳定型向稳定型的转变速度 慢好 微粒的成长：粒径的差异 制备混悬液时，不仅要考虑微粒大小，还应考虑粒子大小的一致性。,（五）晶型的转变与结晶增长,浓度增加：稳定性降低 温度：影响溶解度、沉降速度、絮凝速度、沉降容积,（六）分散相的浓度与温度,三、混悬液的稳定剂,（一）助悬剂 （二）润湿剂 （三）絮凝剂与反絮凝剂,作用： 增加黏度、降低微粒沉降速度 被微粒表面吸附，形成机械性或电性的保护膜、 有触变性，维持微粒分散均匀,（

5、一）助悬剂,1. 低分子物质： 甘油、糖浆 2. 高分子物质： （1）树胶类： 阿拉伯胶粉末（或胶浆）：5%15%； 西黄芪胶粉末（或胶浆）：0.5%1% （2）植物黏液质及多糖类： 白芨胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆 （3）纤维素类： 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等：0.1%1%,类型,注意 甲基纤维素与鞣质或盐酸有配伍变化 羧甲基纤维素钠与三氯化铁或硫酸铝有配伍变化 高分子为电解质分子，作助悬剂时有时会起絮凝剂的作用,3、硅酸类：胶体SiO2、硅酸铝、硅藻土 主要是硅藻土（bentonite） 硅胶状水合硅酸铝、带负电荷、高粘度液体、配伍禁忌少 有润湿性、可塑性和

6、触变性 内服或外用混悬液的助悬剂 常用量2% 4、触变胶 使混悬剂中微粒稳定地分散于介质中而不易聚集沉降 2%硬脂酸铝在植物油中形成的触变胶， 混悬型注射液、滴眼剂的助悬剂,品种： 甘油、乙醇，效果不强 表面活性剂：HLB值在79之间，有合适溶解度 外用：肥皂、月桂醇硫酸钠、二辛酸酯磺酸钠、硫化蓖麻油 内服：吐温类，如吐温-60、吐温-80。,（二） 润湿剂,改变固体药物的润湿特性,降低固液间的界面张力,去除固体微粒表面的气膜,表 面 活 性 剂,稳 定 混 悬 剂,助润湿剂甘油、乙醇或软肥皂 亲水性物质如羧甲基纤维素钠、硅皂土、硅酸镁铝、胶体硅等,（三） 絮凝剂flocculation与反絮

7、凝剂,絮凝剂：向混悬剂中如果加入适量的电解质，可使电位只降低到一定程度，即微粒间的排斥力稍低于吸引力，致使部分微粒发生絮凝 反絮凝剂：混悬剂中加入电解质后使电位升高，则可阻碍微粒发生絮凝并能增加其流动性使之便于倾倒。,常用的絮凝剂、反絮凝剂： 枸橼酸盐、酒石酸盐、酸性酒石酸盐、磷酸盐、氯化铝等 pH对电解质没有明显影响 电解质的离子价影响较大,四、混悬液的制法,（一） 分散法 概念：将粗颗粒药物粉碎成混悬微粒的方法 制法 亲水性药物：先干研，再加液研，再加液至全量 加入液体：水、芳香水、糖浆、甘油，（1：0.4-0.6） 疏水性药物：润湿剂与药物研匀后再加液研磨。 质重、硬度大的药物：水飞法

8、器械：研钵、乳匀机、胶体磨,1、物理凝聚法（微晶结晶法）： 将药物制成饱和溶液，在急速搅拌下加到另一不同性质的冷溶剂中，通过溶剂的转换作用，使之快速结晶，可得到10m以下占80-90的微粒沉降物，再将微粒混悬于分散介质中，即得混悬剂。 醋酸可的松滴眼剂,（二） 凝聚法,2. 化学反应法： 概念：系由两种或两种以上化合物经化学反应生成不溶性的药物悬浮于液体中制成混悬剂 注意：稀溶液，急速搅拌,氢氧化铝凝胶 明矾 4000g 碳酸钠 1800g 制法 取明矾、碳酸钠分别溶于热水中制成10和12的水溶液，分别滤过，然后将明矾溶液缓缓加到碳酸钠溶液中，控制反应温度在50左右，最后反应液pH为7.0-8

9、.5。含量测定后，混悬于蒸馏水中，加薄荷油0.02，糖精0.04，苯甲酸纳0.5,五、混悬剂的质量评价,分散均匀，放置后有沉降物经振摇易再分散。 沉降体积比 沉降体积比的测定，可评价混悬剂的沉降稳定性及所使用稳定剂的效果。 方法：将50m1混悬剂置于具塞刻度量筒中，摇匀。混悬剂在沉降前原始高度为H0，静置3h沉降物的高度为H，沉降体积比为F(HHo)100 F值越大，表示沉降物的高度越接近混悬剂的原始高度，混悬剂就越稳定。口服混悬液F90%。,分散相质点不同的性质比较,第六节 混合分散体系的液体药剂,一、概述 二、形成原理 三、纯化工艺 四、制剂稳定性,一、概述,定义 溶质或分散相在分散介质中形成包括真溶液、胶体溶液、乳浊液、混悬液中两种以上体系共存的分散系统。 中药复方液体药剂,特点 成分多样性和复杂性 药物以分子、离子、胶粒、微粒或微滴分散 不稳定性,二、形成机理,复方多成分、多系统在提取、纯化等制备过程中或贮存、使用时发生的变化或反应。 混合分散体系中药物或杂质的分散状态和形成过程为