糖尿病患者的药物选择

1、糖尿病患者降压药物的选择,糖尿病与高血压的临床试验,过往许多临床试验均把糖尿病患者排除在外 动脉粥样硬化在糖尿病患者中显著增加 危险因素的作用在糖尿病患者中可能不同 正在进行的对糖尿病患者危险因素调控的临床试验结果是必须的,糖尿病患者的危险因素调控: 现有的有关大血管并发症的临床资料,高血压 尿白蛋白排泄增加 / 糖尿病肾病 高血凝状态 高血糖 血脂蛋白异常,糖尿病与高血压,高血压患者 糖尿病患病率约为10-20% 糖尿病患者 高血压患病率约为20-40% 为非糖尿病患者的1.5-2倍（WHO) 中国糖尿病合并高血压的患病率约为50% 目前我国高血压近1亿人 糖尿病近3000万人 糖尿病合并高

2、血压约为1500万人 美国 糖尿病合并高血压的患病率约为30% 加拿大 糖尿病合并高血压的患病率约为50%,在MRFIT平均12年的随访后，不同收缩压水平糖尿病与非糖尿病男性的心血管死亡率,每万病人年的心血管死亡率,Multiple Risk Factors International Trial . Dlabater Care 1993;16:434-444,mm hg,糖尿病 非糖尿病,UKPDS结果：积极控制血压,危险性减少积极控制血压 (%) P 值 任何糖尿病相关终点 24 0.0046 糖尿病相关死亡320.019 心肌梗死21NS 中风440.013 微血管疾病370.0092,

3、摘自 UK Prospective Diabetes Study Group BMJ 1998;317:703-713.,高血压的新治疗目标,1g/24h的糖尿病肾病病人 VI JNC 1999 WHO-ISH Guidelines,SHEP = Systolic Hypertension in the Elderly Program; GISSI-3=Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellInfarcto Miocardico-3; Syst-Eur = Systolic Hypertension in Europe; C

4、APPP = Captopril Prevention Project; HOT=Hypertension Optimal Treatment; UKPDS=UK Prospective Diabetes Study SHEP, Curb JD et al JAMA 1996;276:1886-1892; GISSI-3, Zuanetti G et al Circulation 1997;96:4239-4245; Syst-Eur, Staessen JA et al Am J Cardiol 1998;82:20R-22R; HOT, Hansson L et al Lancet 199

5、8;351:1755-1762; UKPDS, UK Prospective Diabetes Study Group Brit Med J 1998;317:703-713; CAPP, Hansson L et al Lancet 1999;353:611-619.,已完成的糖尿病患者中使用抗高血压治疗的临床试验,试验糖尿病/合计 结果 SHEP583/4736有益 GISSI-32790/18,131有益 Syst-Eur492/4695有益 HOT1501/18,790有益 UKPDS1148有益 CAPPP572/10,985有益LIIFE1195/ 9,193有益,UKPDS中卡托

6、普利和阿替洛尔的比较,卡托普利 临床终点 相对危险性(RR) P 值 主要终点 任何糖尿病相关终点1.10 (0.861.41) 0.43 糖尿病相关死亡1.27 (0.821.97) 0.28 所有原因死亡1.14 (0.811.61) 0.44 次要终点 心肌梗死1.20 (0.821.76) 0.35 中风1.12 (0.592.12) 0.74 周围血管疾病1.48 (0.356.19) 0.59 微血管疾病1.29 (0.802.10) 0.30,摘自 UK Prospective Diabetes Study Group BMJ 1998;317:713-720.,减少 (%)P值

7、 减少 (%) P 值 任何糖尿病相关终点120.029240.0046 心肌梗死160.05221NS 中风11NS440.013 微血管疾病250.0099370.092,积极控制血糖 积极控制血压 (n=2729) (n=758),UKPDS中降糖和降压的比较, = 危险增加 摘自 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (#33) Lancet 1998;352:837-853; UK Prospective Diabetes Study Group (#38) BMJ 1998;317:703-713.,HOT 试验：与目标血压组有关的

8、糖尿病患者主要的心血管事件,HOT = 高血压最佳治疗Hypertension Optimal Treatment 摘自 Hansson L et al Lancet 1998;351:1755-1762.,事件/1000 病人年,RR=2.06,RR=1.32,90 mmHg,RR=1.56,85 mmHg,80 mmHg,n=501,n=501,n=499,24.4,18.6,11.9,(p=0.005),最近的高血压研究结果,CAPPP1 NORDIL2 STOP-23 LIFE4 n=10,985 n=10,881 n=6,614 n=9,193 药物比较 ACEI CCB ACEI/

9、CCB Losartan vs vs vs vs BB/diur. BB/diur. BB/diur. Atenolol 主要终点事件例数* 736 845 1481 1096 药物间的区别 无 无 无 有 * 心血管性死亡,中风,心梗,1. L Hansson et al. Lancet 1999;353:611-16. 2.L Hansson et al. Lancet 2000;356:359-65. 3.L Hansson et al. Lancet 1999;354:1751-6 4.B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003,高血压病的进展“在

10、糖尿病中被加速”,高血压,血管功能紊乱 内皮功能异常重塑/肥厚纤维化粥样硬化,组织功能紊乱 细胞减少 纤维化 重塑 缺血,心 心梗，心衰 肾 终末期肾病 脑 中风,基因,生活方式,环境,饮食 Adapted from Weir et al Am J Hypertens 1999;12:205S-235S. and Timmermans et al Pharmacol Rev 1993;45(2):205-251.,AII?,Lipids ?,糖尿病并高血压的药物治疗,血管紧张素II的作用 血管紧张素II受体阻断剂（ARB） 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,RAAS作用机制,血管紧张素原 血

11、管紧张素 I 血管紧张素 II,替代途径 (tonin,胃促胰酶,CAGE),AT1受体,AT2受体,缓激肽 无活性片断,x,x,x,: 肾素抑制剂,：ACEI,：ARB,ACEI治疗减少糖尿病伴心梗患者死亡研究：GISSI-3,死亡率 (%),20 15 10 5 0,6 周,对照组 赖诺普利 (n=1,406) (n=1,384),对照 组 赖诺普利 (n=1,406) (n=1,384),6 月,赖诺普利 - Lisinopril 摘自 Zuanetti G et al Circulation 1997;96:4239-4245.,12.4%,8.7%,16.1%,12.9%,相对危险性

12、下降 32%,相对危险性下降 23%,0.20 0.15 0.10 0.05 0.00,病人比例,0 50010001500,雷米普利,随访日数,安慰剂,HOPE: MI, 中风, 或心血管死亡的危险减少,摘自 The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators N Engl J Med 2000;342:145-153.,P0.001,HOPE糖尿病患者: MI, 中风, 或心血管死亡的危险减少,摘自 The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investi

13、gators Lancet 2000;355:253-259.,0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0,病人比例,0200400600 80010001200140016001800,雷米普利,安慰剂,随访天数,The Losartan Intervention For Endpoint Reductionin Hypertension Study （氯沙坦高血压患者生存研究）,9193名合并左心室肥厚的高血压患者，年龄55-80岁 平均4.8年随访周期 随访44,119病人年 7个国家的945个研究中心 1096患者到达首要终点,* Defined as 160/90 mmHg

14、,研究者发起的前瞻性、双盲、活性药物对照、 依治疗意愿的、以社区为基础的研究,相似的降压效果,研究月份,收缩亚,舒张压,平均动脉压,mmHg,阿替洛尔 145.4 mmHg,氯沙坦 144.1 mmHg,阿替洛尔 80.9 mmHg,氯沙坦 81.3 mmHg,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,阿替洛尔 102.4 mmHg,氯沙坦 102.2 mmHg,发生首次事件的患者比例 (%),心血管死亡、中风、心肌梗塞的综合终点,氯沙坦,阿替洛尔,首要综合终点,校正后危险性下降 13.0%, p=0.021 未校正危险性下降 14.6%, p=0.009

15、,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,危险 病人数,中风,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降 24.9%, p=0.001 未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055

16、 3894 1901 897,致死性和非致死性中风,发生首次事件的患者比例(%),依治疗意愿,新诊断糖尿病,氯沙坦,阿替洛尔,阿替洛尔 (N=3979),氯沙坦 (N=4019),研究月份,校正后危险性下降 25 %, p0.001 未校正危险性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.,到达终点比率,LIFE,The Losartan Intervention For Endpoint Reductionin Hypertension Study

17、 氯沙坦高血压患者生存研究,糖尿病亚组 n=1195 WHO Criteria 1985,糖尿病亚组首要综合终点,研究月份0612182430364248546066 Losartan (n)586569558548532520513501484459237127 Atenolol (n)60958856255254052750748647243420499,24,20,16,12,8,4,0,发生首次事件患者比例 %,校正后危险性降低 = 24.5%; p=0031 未校正危险性降低 = 26.7%; p=0017,L H Lindholm et al. Lancet 2002;359:10

18、04-1010,糖尿病亚组 首要综合终点和分终点事件 (n=1195),0.5,1,1.5,氯沙坦占优势 阿替洛尔占优势,危险率 (95% CI),综合终点,心血管死亡,脑卒中,心梗,总死亡,终点事件,242,99,116,91,167,事件数,L H Lindholm et al. Lancet 2002;359:1004-1010,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,研究月份,患者比例 %,校正后危险性降低 = 39%; p=0002 未校正危险性降低 = 40%; p=0001,糖尿病亚组 总死亡率,L H Lindholm et al. Lancet 2

19、002;359:1004-1010,总结,以氯沙坦为基础的降压治疗相比以阿替洛尔为基础的治疗方案，进一步： 减少心血管患病和死亡 (13%) 减少脑卒中 (25%) 减少新发生糖尿病 (25%) 左心室肥厚消退更明显 更好的治疗耐受性，由于不良反应而中断治疗的事件明显低于阿替洛尔组 相同的降压水平,在进行降压和左心室肥厚消退因素的校正后，氯沙坦在首要终点的益处只能部分用降压和左心室肥厚的消退加以解释 在糖尿病亚组中: 氯沙坦进一步降低心血管患者和死亡危险 24% 氯沙坦进一步降低总死亡率 39%,总结,糖尿病肾病与高血压,Adapted from Breyer JA et al. Am J K

20、id Dis 1992; 20(6): 535.,时间 (年),0,5,20,30,糖尿病开始,蛋白尿开始,终末期肾病,结构改变 (肾小球基底膜增厚，系膜扩展),高血压,终点研究 RENAAL,糖尿病肾病的自然进程,明显肾病,(Scr,升高 GFR降低),初期肾病 (高滤过,微白蛋白尿,血压升高),临床前的肾病,一项多中心、三盲、随机、安慰剂对照，以评价氯 沙坦在2型糖尿病肾病病人的肾脏保护作用的研究 1513 例病人; 250 个中心; 28 个国家,RENAAL,Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan

21、 (RENAAL) 氯沙坦减少2型糖尿病肾病的终点事件研究,RENAAL主要终点,终末期肾病（ESRD）,ESRD or 死亡,血清肌酐加倍,P (+CT),L (+CT),0,12,24,36,48,月份,% with event,p=0.010,Risk Reduction: 20%,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,月份,% with event,p=0.006,Risk Reduction: 25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,5

22、54,295,36,36,36,36,36,36,P (+CT),L (+CT),0,12,24,36,48,月份,% with event,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,P (+CT),L (+CT),p=0.002,Risk Reduction: 28%,P,L,P,L,P,L,RENAAL 蛋白尿的变化（与基线比较）,Proteinuria measured as the urine albumin: creatinine ratio from a first morning voi

23、d.,0,12,24,36,48,月份,Median percent change,-60,-40,-20,0,20,40,UACR Apr24 Apr. 24, 2001,751,661,558,438,167,167,167,167,167,167,p=0.0001,P (+CT),L (+CT),762,632,529,390,130,130,130,130,130,130,P,L,35% 下降,Brenner BM, et al. NEJM 345:861, 2001,RENAAL 因心衰首次住院,事件发生率%,0,12,24,36,48,0,5,10,15,20,p=0.005,危险

24、性降低: 32%,P (安慰剂 + 传统治疗),L (氯沙坦+ 传统治疗),762,685,616,375,53,751,701,637,388,74,P,L,Brenner BM, et al. NEJM 345:861, 2001,月份,抗高血压药物的“有效性”,有效性= 降低血压 有效性= 减少终末期器官损害 (减轻左心室肥厚,减少蛋白尿) 有效性=减少心血管疾病的患病率和死亡率,ADA (美国糖尿病协会)治疗指南,“In the treatment of albuminuia/nephropathy, both ACE inhibitors and AIIAs (ARBs) can be used:在治疗蛋白尿/肾病，ACEI 和 AIIAs 的选择如下： in hypertensive and nonhypertensive type 1 diabetic patients with microalbuminuia or clinical albuminuria, ACE inhibitors are the initial agents of choice;1型糖尿病患者伴微