第38章-人工合成抗菌药物.ppt

1、1、第38章，合成抗菌药，2、学习要求，掌握喹诺酮类和磺胺类的抗菌特性、药理作用、作用机制和用途。掌握甲氧苄啶增强磺胺类药物的作用机理和意义。3，化学合成的抗菌药物含有“4-喹诺酮母核”的基本结构。第1节喹诺酮类静态杀菌剂，4种，分类，第一代：萘啶酸，淘汰(1962)，第二代：吡哌酸，淘汰(1974)，第三代：诺氟沙星(1979)，第四代：曲伐沙星(1997)注：G-菌，G-菌，厌氧菌，12种，4种，名称英文名称抗菌谱，国家上市时间，注：根据国际非特定药物名称(INN)命名原则，氟喹诺酮类均以“奥沙星”命名，6，抗菌机理(常见)，2。抑制拓扑异构酶:抑制细菌的重要靶标。1.抑制脱氧核糖核酸回旋

2、酶、喹诺酮类脱氧核糖核酸回旋酶-脱氧核糖核酸复合物脱氧核糖核酸回旋酶活性丧失、细菌脱氧核糖核酸负螺旋合成、阻碍染色体复制和基因转录，并阻止细菌死亡。7，形成，阳性超螺旋DNA，后断裂，甲，乙，丙，丁，前闭合，阴性超螺旋DNA，抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制和合成，导致细菌死亡。作用机制，回旋酶a，8，2。抑制拓扑异构酶、9，编码细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶的染色体突变；外膜结构改变，通透性降低。主动放电增加；耐药机制，基因突变，10，抗菌谱：广谱静态杀菌剂可杀灭需氧菌和厌氧菌。抗菌效果(第三代)通用性，11、需氧菌、厌氧菌、G球、G棒、G球、G棒、葡萄球菌：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌链球菌：

3、肺炎球菌丹毒、猩红热、白喉杆菌1；2株炭疽杆菌，1株淋球菌；2例脑膜炎球菌；3卡他莫拉菌，如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等。1、破伤风杆菌；(2)木瓜气凝胶；3肉毒杆菌；4艰难芽孢杆菌；5株放线菌、支原体、衣原体，12株，口服吸收良好，血药浓度高，类似于口服和静脉给药；分布广，穿透力强，白细胞和巨噬细胞多(左氧氟沙星)；骨、关节、前列腺、脑脊液(氧氟沙星、环丙烷、傅沛)；排除少量肝脏代谢，大部分肾脏排泄；体内过程(共同性)、13、临床应用(共同性)、泌尿生殖系统感染：(环丙沙星、氧氟沙星)尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性尿道炎。呼吸道感染：慢性支气管炎、肺炎、左氧氟沙星、莫西沙星和万古

4、霉素是治疗耐青霉素肺炎链球菌感染的首选。环丙沙星和左氧氟沙星对治疗结核病和分枝杆菌感染有效。衣原体、支原体和军团菌感染。14、消化道感染：肠炎、痢疾、旅行性腹泻、伤寒，首选，其他：脑膜炎；骨髓炎，关节腔感染。(诺氟沙星除外)；面部特征、皮肤和软组织感染。(诺氟沙星除外)，15。不良反应(常见)1。胃肠道反应常见，包括厌食、恶心、呕吐和腹部不适(发生率为35%)。2.中枢神经系统的毒性兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶尔出现幻觉和癫痫发作，可逆。原因：药物阻断GABAA受体。订购：氟酚，氟氧丙烷，左氧氟沙星，16，3。皮肤反应和光敏性药疹、红斑、光敏性皮炎、皮肤烧伤和水疱。预防：避免直接暴露在阳光下

5、，慎用司帕沙星、洛美沙星、培氟沙星、依诺沙星和氟罗沙星。4.软骨损伤可能导致骨关节病(动物实验)。药物治疗后，儿童可能会出现关节痛和关节水肿。因此，儿童、孕妇和哺乳母亲应该避免使用它。5.心脏毒性是罕见的，但后果是严重的。(斯帕，加蒂)，17岁，与抗酸剂复合，可降低其生物利用度；依诺沙星和环丙沙星抑制茶碱代谢，增加茶碱血药浓度。用非甾体抗炎药，增加中枢毒性；药物相互作用(常见)，18，诺氟沙星，2。常用喹诺酮类药物是第三代喹诺酮类药物，药理作用具有抗菌谱广、作用强的特点。尤其是革兰氏阴性菌，如铜绿假单胞菌、大肠杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌和淋病奈瑟氏菌。对于金黄色葡萄球菌，本品的作用强于庆大霉素。

6、氧氟沙星，特性：抗菌谱广，包括结核、衣原体、支原体和一些厌氧菌。主要用于呼吸道、咽喉、扁桃体、泌尿道(包括前列腺)、皮肤和软组织、胆囊和胆管、中耳、鼻窦、泪囊、肠道等急慢性感染。20，左旋氧氟沙星，其特征在于为氧氟沙星的左旋异构体。抗菌谱与氧氟沙星相同，其效果是氧氟沙星(外消旋体)的两倍。对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和链球菌的抗菌活性强于环丙沙星。它还能杀死衣原体、支原体、厌氧菌和军团菌。不良反应少。21，环丙沙星，特性：体外抗菌活性最强。对厌氧菌不敏感。可用于治疗由抗其他抗生素的革兰氏阴性杆菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨关节和皮肤软组织感染。注意：老年人和运动员应该小心使

7、用。(诱发跟腱腱炎和跟腱撕裂)，22。氟沙星体内抗菌活性最强(第三代)，其特点是抗菌谱广，抗菌活性强，类似氧氟沙星。服药期间避免阳光照射。与布洛芬合用，可能会引起痉挛。23、洛美沙星在体内弱于氟罗沙星，在体外弱于环丙沙星。特点：1。生物利用度高(90-100%)。2.抗菌活性：G-和G与氧氟沙星相同，但厌氧菌低于氧氟沙星。3.光敏反应发生率高。24，司帕沙星，80-90%生物利用度，50%粪便排泄。特征：1。对大肠杆菌和军团菌的作用弱于环丙沙星；2.对革兰氏阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、支原体和衣原体有很强的作用，优于环丙沙星和氧氟沙星。25，第四代喹诺酮类药物，莫西沙星和加替沙星，具有以下特

8、点：对革兰氏阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、支原体和衣原体有较高的抗菌活性，优于环丙烷、氧氟沙星、左氧氟沙星和司盘。2.菌株G与诺氟沙星相似。3.不良反应低，几乎没有光敏反应。26岁。优点：广谱、高效、低毒、口服吸收好、组织浓度高、不与其他药物交叉耐药。缺点：它很贵，不能用于儿童。临床评价，27，第2节，磺胺类和甲氧苄啶缓效抗菌药物，优点：抗菌谱广，性质稳定，使用方便，价格低廉。28，这些药物是最早的合成抗菌药物，而临床上使用的第一种药物是百浪堆(prontodil，1935)。1935年，多马克首次报道偶氮燃料白朗多西对小鼠溶血性链球菌感染有保护和治疗作用，并发现磺胺类药物是治疗全身细菌感染的

9、第一种化疗药物。1939年，多马克获得了诺贝尔医学和生理学奖。随着低毒高效新型抗菌药物的出现，磺胺类药物的应用逐渐减少，但仍是某些感染(如流行性脑脊髓膜炎)的首选。29，格哈德多马克(1895-1964)，30，磺酰胺？含有“磺胺母核”基本结构的化学合成抗菌药物。31，体内过程(常见)，易于口服吸收。分布广泛，血浆蛋白结合率为25-95%，可通过血脑屏障(流行性脑脊髓膜炎首选SD)、胎盘屏障和乳汁。消除肝脏代谢和肾脏排泄。，32，抗菌谱：广(大多数G，G-细菌)敏感性：G-细菌：溶血性链球菌，肺炎球菌，脑膜炎球菌，淋球菌亚敏感性：G-细菌：大肠，痢疾，变态，布鲁氏菌病，流行性感冒，伤寒，绿脓杆

10、菌，沙眼衣原体，疟原虫无效：立克次氏体，螺旋体，支原体，降低二氢叶酸合酶的亲和力；降低细菌质膜的渗透性；利用外源叶酸改变代谢途径；35，1。肾脏损伤容易沉积在尿液中(磺胺嘧啶)；防治措施：采取等量碳酸氢钠增加溶解度；多喝水，加速排泄；2。禁止过敏反应、药疹和药热磺胺类药物过敏，不良反应(常见)，36，3。血液系统反应表现：红细胞、粒细胞和血小板减少。机制：抑制造血系统中FH4的合成。预防：检查血常规；及时停药；6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症应慎用。其他有中枢神经系统反应、肝脏损伤和消化系统反应。新生儿、早产儿、孕妇和哺乳期妇女慎用。/3-7d，1，全身感染，常用磺胺类，2，肠道感染用磺胺类(难以吸

11、收)，3，外用，38，1，全身感染，常用磺胺类，短期效应(t1/224 h):磺胺多辛(SDM)1次/3-7天疟原虫，39，7天用于尿路感染，脑膜炎，化脓性扁桃体炎，慢性鼻窦炎，慢性胆囊炎和敏感菌引起的慢性前列腺炎；磺胺嘧啶对脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、淋球菌和弓形虫有很强的抑制作用。治疗脑膜炎球菌引起的流行性脑膜炎的首选方法是联合使用乙胺嘧啶治疗弓形虫病。用于艾滋病毒感染的艾滋病患者；41、磺胺甲恶唑(SMZ)又称磺胺甲恶唑；抗菌谱广，效果强，抑制大多数革兰氏阴性菌和革兰氏阴性菌对放线菌、诺卡氏菌、衣原体和弓形虫敏感；用于单纯性(大肠型)尿道感染、伤寒、流脑等。42，2，柳氮磺胺吡啶

12、(SASP)用于肠道感染(分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸的肠道炎症)应用：口服或灌肠治疗急性和慢性溃疡性结肠炎、克罗恩病，并预防和治疗复发。43，3，外用，磺胺嘧啶银和SML烧伤及伤口有铜绿假单胞菌感染(前者强，刺激性小，收敛)。磺乙酰胺(SA)无刺激性，穿透力强，可用于治疗眼病。44，临床评价，优点：1，抗菌谱广。2.有些感染有明显的效果：流行性脑脊髓膜炎。3.疗效好，使用方便(口服制剂)，性质稳定，成本低。缺点：1。有许多不良反应：肾损伤、过敏、中枢神经系统不良反应；2.抗菌活性低，易产生耐药性和交叉耐药性；45，甲氧苄啶(TMP)，抗菌机制：抑制二氢叶酸还原酶和阻止核酸产生。抗菌谱：类似

13、于SMZ。抗菌活性：比SMZ强20-100倍。不良反应：小。耐药性：单独使用时容易产生。磺胺类药物能与甲氧苄啶联用吗？什么？增强抗菌效果，抑菌杀菌，扩大抗菌谱，延缓耐药性，可以！47，抗菌机理，48，复方磺胺甲噁唑SMZ:TMP(5:1)，协同抗菌作用：抗菌活性，抗菌谱，耐药性。用途：伤寒、尿路、呼吸道和消化道感染。复方磺胺甲噁唑/白炎净，49，第3节，其他合成抗菌药物，呋喃妥因-呋喃妥因和呋喃唑酮，硝基咪唑-甲硝唑，50，呋喃妥因，抗菌谱对大多数革兰氏和革兰氏细菌有很强的作用作用机理杀菌剂：它干扰细菌酶系统的代谢紊乱或破坏DNA。临床应用尿路感染(高尿浓度)禁用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，

14、婴幼儿及孕妇。1.硝基呋喃，51。呋喃唑酮，对伤寒、副伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、弯曲杆菌和阴道毛滴虫有效；不易产生耐药性，无交叉耐药性；可用于肠道感染，如细菌性痢疾和霍乱，以及幽门螺杆菌引起的胃窦炎症。52，药理作用近年来，除了抗滴虫和抗阿米巴原虫外，还广泛用于抗厌氧菌感染。对下列厌氧菌具有良好的抗菌效果：拟杆菌，包括脆弱拟杆菌；梭杆菌属；梭菌，包括破伤风；一些真细菌；消化球菌和消化链球菌。甲硝唑(甲硝唑)，二-，硝基咪唑类药物，53，适应症 1。主要用于治疗或预防上述厌氧菌引起的全身或局部感染，如腹腔、消化道、女性生殖系统、下呼吸道等。皮肤和软组织、骨骼和关节的厌氧菌感染；也可

15、用于口腔厌氧菌感染。2.它还对由抗生素引起的败血症、心内膜炎、脑膜感染和结肠炎有效。3.它可以治疗破伤风，并经常与破伤风抗毒素(TAT)结合。54岁。繁殖期杀菌剂：青霉素类和头孢菌素类36种，万古霉素38种。静态灭菌剂：氨基糖苷类和多粘菌素类38种，喹诺酮类40种。速效抗菌药物：大环内酯类37，四环素类和氯霉素类39。长效抗菌药物：磺胺类药物40种，一般结，55种，思考问题 1种。2.简述喹诺酮类药物的抗菌机理和不良反应。56，练习，1。喹诺酮类药物的抗菌机理是：一是抑制二氢叶酸合成酶对敏感细菌的抑制二氢叶酸还原酶对敏感细菌的抑制三是抑制脱氧核糖核酸解旋酶对细菌细胞壁的破坏四是影响细菌细胞膜的通透性，二是抑制细菌细胞膜的通透性。治疗急慢性骨髓炎和化脓性关节炎的首选药物是喹诺酮类抗生素氯霉素四环素青霉素红霉素57，体外抗菌活性最强的喹诺酮类药物是：诺氟沙星依诺沙星培氟沙星环丙沙星氧氟沙星4。体内抗菌活性最强的喹诺酮类药物有：依诺沙星、洛美沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、58、5。甲氧苄啶的抗菌机理如下：甲破坏细菌细胞壁乙抑制敏感细菌的二氢叶酸合成酶丙抑制二氢叶酸还原酶丁改变细菌细胞膜通透性戊增强机体抵抗力6。适用于烧