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文档简介
1、儿科临床抗生素的选择,抗生素讲述的回顾,药效学/药动学= PD/PK=Pharmacodynamics / Pharmacokinetic Tmax/h:平均达峰时间/小时 Cmax:平均血药浓度 AUC24:24小时药时曲线下面积(表观面积) MIC50和MIC90最小抑菌浓度 MBC最小杀菌浓度 AUC24/MIC75,(100-125) Cmax/MIC8,(8-10),浓度依赖型抗生素 时间依赖型抗生素 抗生素持效时间 超过MIC的时间(TMIC) 抗生素后效应(Post Antibiotic Effect, PAE) 交叉过敏反应 给药安全性 药品不良反应(Adverse Drug
2、Reaction,ADR) 药品不良事件(Adverse Drug Event,ADE) 不良反应的预防,MPC=在接种细菌量为1010CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验,不出现菌落生长的抗菌素浓度即为MPC;以MPC为上限,MIC为下界,这一浓度范围为MSW 抗菌药物的防突变浓度:血药浓度MPC时可限制突变耐药株的产生,临床疗效好 细菌突变选择窗:血药浓度在MSW范围内时,敏感菌株受抑制,突变耐药株仍可繁殖。血药浓度MIC时,整体细菌继续生长繁殖,同时促进新的突变耐药株产生,一、抗生素选择的历史回顾及问题,“选择”经历了一个从简到繁的过程 50年代以及其以前的基本用药几乎都是磺胺类
3、药物、青霉素、链霉素,没有选择余地 6070年代的基本用药是青霉素、链霉素、庆大霉素(氨基糖苷类)、四环素类和磺胺类药物,选择余地有限,上述药物几乎用于所有的感染性疾病,造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用 这个阶段做医生比较简单,80年代半合成青霉素类增加,一代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物在我国问世,氨基糖苷类的品种也大大增加,出现了耐苯唑西林问题 90年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂的应用,尤其是第三代头孢菌素的应用,诱导了耐药菌株,出现了三大问题 革兰阴性菌中ESBLs问题; 肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题; 其他菌耐药问题,如耐红霉素(阿奇霉素) 耐药菌株的存在,已成为治疗成败的关键
4、,60年代出现链球菌 和萄球菌耐药,70年代革兰阴性菌 绿浓杆菌耐药,80年代革兰阳性菌耐药,革兰阴性菌中 Seals问题,肠球菌、葡萄球菌 耐万古霉素的问题,其他菌耐药问题,细菌耐药的历史,90年代后面临 的三大问题,耐甲氧西林金葡萄、 肠球菌和耐甲氧西林 肺炎链球菌的增加,细菌对抗生素耐药的类别,固有耐药 (intrinsic resistance) 由染色体基因决定,代代相传的天然耐药 如:肠道阴性杆菌对青霉素耐药 链球菌属对庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药 肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 获得耐药(acquired resistance) 通过质粒介导或染色体介导发生变异获
5、得耐药,细菌产生灭活抗生素的水解酶,改变抗生素结构使其灭活,该酶类已达300余种 细菌对抗生素能阻止进入细菌或将其快速泵出,如内酰胺类、氟喹酮类和氨基苷类靠膜孔蛋白进入G-细菌,而绿脓杆菌缺乏D2膜孔蛋白,使亚胺培南、氟喹酮类和氨基苷类耐药 药物作用的细菌细胞壁发生改变,使细菌对该抗生素不再敏感,但仍 能发挥其正常生理功能 细菌产生了新的靶蛋白 (PBP15) PBP1A、1B,PBP2A、2B、2X,PBP3A、3B,获得性耐药机理中“水解酶”是重要的选药依据,细菌产生的水解酶内酰胺酶,丝氨酸-内酰胺酶 金属-内酰胺酶 B组-内酰胺酶 (碳青霉烯酶) IMP-1,A组-内酰胺酶 (青霉素、超
6、广谱酶) ESBLs,D组-内酰胺酶 (苯唑西林酶)甲氧西林酶,C组-内酰胺酶 (头孢菌素酶)AmpC,了解抗生素的靶目标和治疗失败后的对策,青霉素(无效时,说明可能产青霉素酶) 广谱青霉素:氨苄青霉素,阿莫西林(益萨林),海他西林,匹氨西林,美坦西林,酞氨西林,巴坎西林,依匹西林,环己西林,呋脲苄西林(呋新西林),氨苄西林+氯唑西林(爱罗舒、氨络新、安络新)(耐药菌) 抗葡萄球菌青霉素(耐酶青霉素):苯唑西林,新青霉素II,氯唑西林,甲氧西林,来夫西林(欣轻三),异恶唑青霉素(无效时,说明可能产耐甲氧西林酶),抗假单胞菌青霉素: 哌拉西林 羧苄西林 替卡西林 磺苄西林 森西林 呋苄西林 呋洛
7、西林 阿帕西林 阿洛西林(阿乐欣) 福布西林(布伯) 美洛西林(诺美、力扬、欣多林) (无效时,说明可能为耐药菌) 抗G-菌青霉素: 美西林 匹美西林 替莫西林 (无效时,说明可能为产ESBLs耐药菌),头孢菌素类,第一代: (无效时,说明可能为G+甲氧西林耐药菌) 头孢氨苄 头孢塞啶 头孢匹林 头孢乙晴 头孢唑啉 头孢曲秦 头孢沙定 头孢地尼 头孢拉定(益他林、赛福定、泛捷复、克必力) 头孢羟氨苄(力欣奇) 头孢硫脒(仙力素) 头孢塞吩(锋塞星) 头孢替唑(特子社复、益替欣、替拉姆) 头孢菌素(舒复),第二代: (无效时,可能为G+或G-耐药菌) 头孢孟多 头孢呋新(西力欣、优乐新、新福欣、
8、天心、 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣) 头孢克罗(希克劳、可福乐、优克诺) 头孢尼西 头孢雷特 头孢替安,第三代: (无效时,说明可能为产Seals或AmpC酶耐药菌) 头孢噻肟(凯福隆、凯帝龙、安塞铭) 头孢唑肟(法络西) 头孢甲肟(泛夫伟) 头孢曲松(头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬) 抗假单胞菌三代: (无效时,说明可能为多重耐药菌) 头孢他定(复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、 复敌、英贝齐、达力欣) 头孢他美酯(力欣美) 头孢克肟(力建克、彼优素、世福素、克妥) 头孢哌酮 头孢米诺 头孢特仓酯 头孢丙烯 头孢磺啶 头孢咪唑 头孢匹罗 头孢匹氨(坦莫希) 头孢地嗪(高德
9、),第四代: 头孢吡肟(马斯平,信力威)(无效可能为错用) 头霉素类(无效时,可能为产Amp酶或其他耐药菌) 头孢西丁(与二代相似) 头孢美唑(与二代相似) 头孢替坦 碳氢霉烯类:美罗培南=美平、倍能;亚胺倍南 +西司他定=泰能(无效时,可能为 产IMP-1酶或其他耐药菌) 单环类: 氨曲南(无效时,可能为产ESBLs酶G-菌或G+菌) 卡芦莫南 氧头孢烯类: 拉氧头孢 氟氧头孢,其 他,阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐 康、搏抗、开奇、泰力特) 利福霉素(立复欣、立福定) 万古霉素(稳可信、万迅) 替可拉宁 克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他、 益君定、搏乐) 伊曲康唑
10、;伏立康唑 病毒唑(齐力青针、齐力威林、新博林) 更昔洛韦,氨苄西林舒巴坦(优立新、先瑞司安、舒氨西林、 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、 青坦威) 阿莫西林克拉维酸(爱美丁、力百丁、安奇、安灭 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣) 阿莫西林舒巴坦(威奇达) 头孢塞肟舒巴坦(卓立佳) 头孢曲松舒巴坦(可塞舒、冷生舒复),加酶抑制剂的抗生素,替卡西林克拉维酸(特美丁、泰美丁) 头孢哌酮舒巴坦(舒普深、铃兰欣、利君哌舒、 先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、 可塞舒) 哌拉西林舒巴坦(特灭、白丁) 美洛西林舒巴坦(凯唯可、英力) 哌拉西林他唑巴坦(特智欣,可与马斯评比美),酶抑制剂对-内烯胺酶的
11、抑制作用 遗传学基础 新 老 分 类 病 原 菌 克拉维酸/ 舒巴坦他唑巴坦 Richmond and Sykes Ambler Buch-Jacoby Bunch 1973 1990 1995 染色体 AmpC I 肠杆菌属 绿 染色体 B III 变形杆菌 质 粒 A (TEM II 大肠杆菌 质 粒 A (SHV II 克雷伯杆菌 染色体 A II 克雷伯杆菌 质 粒 D II 大肠杆菌 质 粒 D II 绿脓杆菌 染色体 IV 类杆菌 质 粒 IV 链球菌 ,二、门诊抗生素的选择面对患者的思考,患者的基础疾病? 体检的发现?咽部、面色、心肺、皮疹 感染性疾病的“微生物环境”状况 病毒?
12、血象、CRP 细菌?G+菌?G-菌? 对抗生素敏感菌?门诊敏感菌 对抗生素耐药菌?,发达国家病毒感染多见,发展中国家细菌感染多见 患病早期,婴幼儿单纯病毒感染占CAP病原的1435,随年龄的增长而下降,病毒感染要警惕新病毒或病毒变异株 社区有什麼疾病在流行? 病毒感染后,是否继发细菌感染? 病毒感染可否暂时不用抗生素? 关于“姑息养凶”和“截变而安”的讨论,了解社区与家庭的基本规律,了解感染部位,局限细菌范围 了解社区感染的常见细菌 社区感染也会有耐药菌株 社区感染也会有混合感染 社区感染也会有新细菌感染的可能性,社区G菌、G菌感染的不同情况,社区感染中G菌多见于: 年长儿、营养好、急性、呼吸
13、道、轻、中症感染 社区感染中G菌多见于: 新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、久治不愈的重症感染,记住CAP呼吸道感染病原中的主要细菌,不同部位的感染情况,咽炎的病原依次为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、-溶血链球菌 扁桃体炎的病原依次为金葡菌MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌 中耳炎的病原依次为金葡菌MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌,综合分析后选用抗生素应明确,针对病原菌,选用抗生素、确定剂量和疗程,达到控制感染的目的,防止不良反应的发生,支持和免疫治疗,把握病情,对症治疗 目前上市的有:青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄(力欣奇)、头孢拉定、头孢克罗(希刻劳)、
14、头孢博肟、头孢呋新酯(西力欣)、头孢克肟(四福素)、盐酸头孢他美酯胶囊(力欣美)、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等10数种 如果要静脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中选择,尽量不用三代头孢菌素 新开发的口服抗生素的特点: 增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性,尤其对金葡菌敏感株 增强了对-内酰胺酶的稳定性 口服吸收非常快,空腹口服可提高吸收率 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短,0,1.5,2.0,3.0h,第一折点,第二折点,MIC mg/L,876 543210,在容许范围内加大剂量,抬高MIC的折点,在容许范围内加大 内酰胺类抗生 素的剂量,这样可 以尽可能地消耗掉 内
15、酰胺酶,以 保证抗生素的作用,许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了,临床实践证明,许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎链球菌是有效的,将它们对肺炎链球菌的折点值升高了,即敏感率升高一个档次,用药是否符合循证医学的分级,按照循证医学原则,将治疗方法的可靠程度一般分为3级: I级:完全依据科学证据,合理可靠 II级:有一定科学依据,并得到专家支持,合理 III级:科学依据不足,但有专家及资料支持 我们要讨论的治疗问题属于II级或III级范畴,三、住院病人抗生素的选择,全面采集病史要 围绕“臆断”进行实验室检查 影像学检查不可或缺 多方位寻找切入点,进行综合分析 成大事者,善抓机遇,尽一切可能作病原学
16、检查 医院不同,条件各异,要尽其可能 三甲医院全自动陪养仪细菌阳性报警时间在48h内 G+杆菌需90.72h 葡萄球菌需50.6h 其它细菌均在48h内 一旦细菌病原明确即应进行病原治疗 血培养,如果6072h未出现阳性报警,应排除败血症 可惜阳性培养结果不足40%,培养阴性者需要医生用 心去选择抗生素,注意感染的多米诺骨牌现象,肺炎链球菌,大肠杆菌,肺炎链球菌,大肠杆菌 Seals+,大肠杆菌,肺炎链球菌,念珠菌,大肠杆菌 Seals+,大肠杆菌,肺炎链球菌,曲霉菌,念珠菌,大肠杆菌 Seals+,大肠杆菌,肺炎链球菌,避免院内感染(再感染),常见细菌:3849株,G-菌占59.2%,G+菌
17、占40.8% 大肠埃希菌 耐甲氧西林肺炎链球菌 阴沟肠杆菌 耐甲氧西林金葡菌 肺炎克雷伯菌 溶血性链球菌 其它克雷白菌 白念珠菌 铜绿假单胞菌 曲菌 鲍氏不动杆菌 毛霉菌 混合感染(平均26.6):病毒细菌;细菌真菌;细菌非典型微生物,警惕新细菌造成的感染,年代 细菌名称 引起的疾病 1977 Legionella Legionnaires病嗜肺 1977 Campylobacter jejun 全球肠道病病原 1981 产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征 1982 E.coli O157:H7 出血性肠炎、尿毒症 1982 Borrelia burgdorferi Lyme病 1983 Hel
18、icobacter pylori 胃、十二指肠溃疡 1992 霍乱弧菌O139 霍乱新菌株 1992 Bartonella henselae 猫抓病,流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率,菌株名称 总菌数 产酶株 % 流感嗜血杆菌 309 28 9.1 卡他莫拉菌 61 53 86.9,倍加注意细菌的耐药问题,耐青霉素肺炎链球菌耐药率,耐大环内酯肺炎链球菌耐药率,国家或地区名称 耐药% 中国香港 80 中国台湾 90.5 中国 83.3 日本 78 韩国 86 南非 3-19 南欧 20-30,社区感染中阿奇霉素的耐药率,对肺炎链球菌的耐药率为82.5 对金葡菌的耐药率为57.4 对溶血性链球菌的
19、耐药率为88.3 对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌仍保持高度敏感性,细菌产生的水解酶-内酰胺酶,G+菌所产的酶: 青霉素酶A组ESBLs 甲氧西林酶D组 万古霉素PBP15发生变异 G-菌所产的酶: 超广谱内酰胺酶A组ESBLs 头孢菌素酶C组AmpC 碳青霉烯酶B组IMP-1(金属酶),绿脓杆菌的耐药的特殊性,外膜通透性下降-(OprD缺损) 产生药物灭活酶-内酰胺酶 排出泵的亢进-(OprM过度表达) PBPs的变异-PBP1A、1B PBP2A、2B、2X PBP3A、3B, 酶抑制剂针对ESBLs和AmpC酶 -内酰胺酶抑制剂: 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制ESBLs Syn2190
20、、 Ro 48-1220 主要抑制AmpC型酶 酶抑制剂不具有抗菌活性,用其-内酰胺环与-内酰胺酶竞争性结合,使“酶”失活,与水解酶相对应的酶抑制剂和抗生素,头霉素类对水解酶稳定性好,丝氨酸-内酰胺酶ESBLs 头孢替坦 头孢美唑 克拉维酸 抑制 舒巴坦 ESBLS 他唑巴坦 碳青霉烯类,头霉素类的特点:头孢烯母核第7位碳上有甲氧基对酶稳定,抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似,碳青霉烯类抗生素针对ESBLs,AmpC酶 主要针对ESBLs, AmpC酶产生菌有良好的抗菌作用 第一代有亚胺培南(ImiAmp和帕尼培南(Penipenem),需与去氢肽酶抑制剂合用 第二代有美罗培南(MeroAmp和百
21、阿培南(Biapenem),可以单独使用,在儿科应用,美平比泰能好 丁胺卡那不能与美平或泰能合用,因为有拮抗作用!,第四代头孢菌素针对Amp酶,丝氨酸-内酰胺酶AmpC 头孢吡肟 头孢匹罗 特智欣,万古霉素等针对甲氧西林酶,丝氨酸-内酰胺酶甲氧西林酶,万古霉素 利福霉素 耐万古者改用 替可拉宁 恶唑烷酮类 链阳霉素类,抑制, 内酰类抗生素对碳青霉烯酶(IMP-1)无效,金属-内酰胺酶 由碳氢霉烯类诱导产生 不能再用内酰类抗生素 改用大环内酯类或其他,耐青霉素肺炎链球菌可用三、四代头孢,敏感株选用PG、头孢羟氨苄、一二代头孢、大环、 林可类 耐药株加大PG剂量、三、四代头孢 耐甲氧西林肺链,用万
22、古、耐万古者改用 替可拉宁、恶唑烷酮类,链阳霉素类 敏感肺炎链球菌(PSSP)MIC2mg/L,发生率1040,联合用药可避免出现耐药菌株 病因不明的严重感染 单一抗生素不能控制的混合感染 针对耐药菌株或为避免产生耐药菌株者 联合用药使毒性较大的药物得以减量者 单一抗生素自然耐药变异率为10-8 联用时的细菌耐药变异率为 10-810-810-16 在10-16 的情况下细菌几乎不出现耐药,特别提醒,头孢菌素在CSF中占同期血浓度的 头孢呋辛1788 头孢他啶2040 头孢曲松1.59 所有的内酰酶抑制剂复方抗生素不要用于用于 中枢神经系统感染,因为未获任何国家有关部门批准, 氨曲南对G菌无抗
23、菌活性,对病原菌未明的严重感染,必须与抗G菌药联合应用 庆大霉素主要损害前庭神经,耳蜗神经次之 阿米卡星主要损害耳蜗神经,都有听力障碍 对肺炎链球菌具有强大抗菌作用者为莫西沙星 全球已出现耐万古霉素的金葡菌(VRSA)和肠球菌(VSE)(20042005年在法国已发现313例),逻辑推理,分析病情,选好药物,合理治疗,分析原用抗生素疗效不理想的原因及可能诱生的酶类 抗生素 覆盖的细菌 覆盖的酶类 诱生的酶 宜改用的抗生素 青霉素 G菌 () 青霉素酶 甲氧西林类 甲氧西林类 G菌 青霉素酶 甲氧西林酶 万古霉素 万古霉素 G菌 甲氧西林酶 耐万古霉素 替可拉宁 二代头孢 G或G菌 青霉素酶 甲
24、氧/ESBLs 万古/酶抑剂 三代头孢 G菌 () ESBLs或AmpC 酶抑剂或美平 酶抑制剂类 G菌 ESBLs AmpC酶 美平 美平 G菌 ESBLs AmpC酶 马斯平 美平 G菌 ESBLs 金属酶 莫西沙星 大环内酯类,按照可能产生的酶选择抗生素,产青霉素酶新青霉素II、邻氯青霉素类、头孢菌素 产ESBLs碳青霉烯类 、酶抑制剂抗生素或头霉素类素 产AmpC型酶四代头孢菌素、特智欣 产碳青霉烯酶不用内酰胺抗生素,改用其他抗生素 产甲氧西林酶万古霉素、利福平、替可拉宁(壁霉素) 耐万古霉素磷霉素、利福平、替可拉宁、夫西地酸纳 (立思丁) 产乙酰转移酶换用-内酰胺抗生素 嗜麦芽窄食单
25、胞菌-天然和获得性耐药菌,首选复方新诺明,早期、足量用药,四、PICU抗生素的选择,应该多次做培养以明确细菌 PICU多见的细菌是 耐甲氧西林金葡菌 耐甲氧西肺炎链球菌 肺炎克雷白杆菌耐药株 铜绿假单胞菌耐药株 嗜麦芽假单胞菌全面耐药株 白念珠菌 曲菌,全面分析,重点把握,综合治疗,覆盖面广,举例 联合万古霉素美平或其他,视培养结果和疗效渐减 耐药肺炎克或其他G-菌,美平、四代头孢、特智欣 耐甲氧肺链或金葡,万古、替可拉宁、立思丁、利福霉素 多重耐药菌铜绿假单胞菌,美平、四代头孢、特智欣、大环 合并念珠菌类,氟康唑、二性霉素B吸入 合并曲菌类,伊曲康唑、二性霉素B吸入 合并毛霉菌,二性霉素B静滴 忽忘支持治疗和免疫治疗,合
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