2016中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指引演示.ppt

1、1,2016,中国成人急性淋巴细胞,白血病诊断与治疗指南,安徽医科大学第二附属医院,血液科,翟志敏,2,一、首先介绍一例复发难治,B-ALL,患者,?,成人,ALL,是最常见的成人急性白血病之一，,约占成人急性白血病的,20-30%,，目前预后和,疗效不甚满意。,?,一例复发难治,B-ALL,患者,CAR-T,治疗缓解后,再复发,病因探索中的启发。,3,?,患者,34,岁年轻女性，因持续发热,7,天，查血发现,白细胞明显升高入院，经,MICM,系统检查确诊为,“,B-ALL,高危”。,?,骨髓,BC 70%,?,免疫分型：,CD34+,CD19+CD10+CyCD79a+,CD20+,CD22

2、+CD38+,CD71+CD45dim+,?,染色体和,AL29,种相关基因检测均为阴性。,4,5,初诊,FSC-,A,SSC-,A,2016-6-12,免疫分型（骨,髓穿刺）：,可测出一群异,常细胞,CD34+CD19+CD,10+CyCD79a+C,D20+CD22+CD3,8+CD71+CD45+,+,约为,70%,CD4,5,SSC,-A,CD4,5,CD19,CD4,5,CD10,CD4,5,Cy79a,CD22,CD4,5,CD20,C,D,4,5,CD4,5,CD38,C,D,3,4,SSC,-A,C,D,4,5,CD71,6,2016.,6.12,骨髓,免疫,分型,等,2016

3、.6.21,VDCLP,方案化疗,2016.9.,20,骨穿提,示,复发，,再诱导,化疗无,效,2016.10.11,输,CAR-T,治疗,2016.11.,7,骨穿,（细胞,学,MRD,提,示缓解）,3,个月后,2017.2.4,骨穿提示复发,（第二次）,2017.2.24,Flag+VP-16,方案化疗,2016.8.,22,骨穿提,示,细胞学,缓解，,但,FCM-,MRD,未,CR,MRD,CD34,C,D,4,5,CD10,CD19,VDCLP,化疗,14,天,MRD(BM),CD34,C,D,4,5,CD10,CD19,结束后细胞,学缓解,MRD(BM),CD34+CD45di,m

4、27.2%,CD10+CD19+,CD45dim,32%,CD4,5,CD34,CD19,CD10,CD34+CD45di,m 9%,CD10+CD19+,CD45dim+,8.4%,CD34+CD4,5dim,0.43%,CD10+CD1,9+CD45di,m 0.44%,首次化疗后,MRD(PB),8,MRD,CD45,CD34,CD19,CD10,第一次复发,MRD(BM),CD34+CD45,dim,43%,CD10+CD19+,CD45dim+,53%,CD45,CD34,CD10,CD19,第一次复发,MRD(PB),CD34+CD45,dim,3.52%,CD10+CD19+,C

5、D45dim,3.7%,CAR-T,治疗后,第二次缓解,MRD(BM),CD34+CD45di,m 1.38%,CD10+CD19+C,D45dim 0%,CD45,CD34,CD19,CD10,9,MRD,CD45,CD34,CD19,CD10,CAR-T,治疗,后第二次,缓解,MRD(PB),CD34+CD45dim,0.08%,CD10+CD19+CD,45dim 0%,CD45,CD34,CD19,第二次复,发,MRD(BM),CD34+CD45dim,39%,CD10+CD19-,CD45dim,50.5%,第二次复,发,MRD(PB),CD34+CD45dim,24%,CD10+C

6、D19-,CD45dim,26%,CD10,CD10,CD19,CD45,CD34,10,MRD,2017.2.23,MRD(BM),CD34+CD45di,m 76%,CD10+CD19-,CD45dim,85%,2017.2.21,MRD(PB),CD34+CD45di,m 40%,CD10+CD19-,CD45dim,41%,胞内,（,PB,）,CD19,（,-,）,胞内,（,BM,）,CD19,（,-,）,SSC-A,SSC-A,CD34,CD34,CD45,CD45,CD19,CD19,CD10,CD10,11,提示该患者白血病细胞恶性度极,高，预后极差，为什么？,12,13,CD7

7、1,“,CD71,抗体,转铁蛋白受体抗体”,BCR/ABL1,Like B-ALL,14,二、中国成人急性淋巴细胞白血,病诊断、治疗的指南（,2016,版,）,15,、,ALL,诊断分型和预后评估,16,1,、诊断分型,?,采用,MICM,（形态、免疫学、细胞遗传学和分子学）,诊断模式，诊断分型采用,WHO2008,标准。,?,除外混合表型急性白血病。,?,最低,应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证急,性淋巴细胞白血病,(ALL),患者诊断的可靠性。免疫,分型应采取多参数流式细胞术。,(1),骨髓中原始,/,幼稚淋巴细胞比例,?,20%,才可以诊断,ALL,（,NCCN2012,）。,(2)

8、,最低诊断分型,建议参考欧洲白血病免疫学分型协作组,(EGIL),标准。,18,20,2008,年,WHO,造血和淋巴组织肿瘤的分类关于前体,淋巴细胞肿瘤的具体分型,1.,B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤,(NOS,，不另做分类,),2.,伴重现性细胞遗传学异常的,B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴,瘤,3.,T,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤,21,23,2,、成人,ALL,的预后危险度分层,24,25,(1),标危组,年龄,?,35,岁，白细胞计数,B-,ALL,?,30,?,10,9,/L,、,T-ALL,?,100,?,10,9,/L,，,4,周内达,CR,。,(2),高危组,年龄,?,35

9、,岁，白细胞计数,(WBC) B-,ALL,?,30,?,10,9,/L,、,T-ALL,?,100,?,10,9,/L,。,免疫分型为,pro-B-ALL,、早期或成熟,T-ALL,，,伴,t(9;22)/BCR-ABL,或,t(4;11)/MLL1-AF4,；达,CR,时间超过,4,周。,26,3,、几种特殊类型,ALL,特点,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,形态学、遗传学、免疫表型三项指标均,不能作为,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的金标准,，不能仅依据一项指标诊断，而应综合考,虑多项指标确诊。,37,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的预后不良因素包括：

10、,年龄偏大,体能状况差,疾病晚期,(III,期以上,),骨髓,(,尤其是外周血出现原始细胞,),或中枢神经,系统受累,乳酸脱氢酶,(LDH),增高等。,38,四,. ALL,的治疗,ALL,患者一经确诊后应尽快开始治疗。,39,1,、,ALL,的预治疗,40,2,、,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的治疗,41,?,诱导缓解和缓解后治疗,治疗方案建议采用短疗程、短间隔的治疗。,治疗疗程应不少于,6,个，如,MDACC,的,Hyper-,CVAD,、,HD-MTX+HD-Ara-C,方案；,GMALL,方案,(A,、,B,方案,),。,鉴于,CD20,单克隆抗体,(,美罗华,),可以明显改善此

11、类,患者的预后，有条件的患者可联合,CD20,单克隆抗体,治疗。,42,?,治疗中应注意充分的中枢神经系统白血病,(CNSL),预防和治疗，包括鞘注化疗药物和头颅放疗的进,行。,?,考虑预后不良的患者可进行干细胞移植：有合适,供体者可以行异基因干细胞移植,(Allo-SCT),，无,供体者可以考虑自体干细胞移植,(ABMT),。,43,3,、,Ph,阴性,ALL,的治疗,44,45,4,、,Ph,阳性,ALL,的治疗,(Ph,+,-),46,47,?,诱导治疗：,(,一,),非老年,(,年龄,?,60,岁,)Ph+-ALL,的治疗,和一般,Ph,阴性,ALL,一样，建议予,VCR,或长春地辛、

12、蒽,环,/,蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案,(VDP),诱导治疗；,鼓励进行临床研究。,一旦融合基因或染色体核型,/FISH,证实为,Ph/BCR-ABL,阳,性,ALL,则进入,Ph,-ALL,治疗序列：,(1),Ph/BCR-ABL,阳性,ALL,治疗中可以不再应用门冬酰胺,酶。,48,(4),建议于诱导化疗结束时,(,约为治疗的第,28,?,7,天左右,),复查,骨髓和细胞遗传学,(,诊断时有异常者,),、,BCR/ABL,融合基因，判,断疗效。,(5),有干细胞移植条件者，行,HLA,配型，寻找供体。,(2),自第,8,天或第,15,天开始加用酪氨酸激酶抑制剂,(,如伊马替,尼等,

13、),，伊马替尼用药剂量,400mg-600mg/,日，持续应用。,若粒细胞缺乏,(,尤其是,?,0.2x10,9,/L),持续时间较长,(,超过,1,周,),、,出现感染发热等并发症时，可以临时停用伊马替尼，以减少患,者的风险。,(3),血像恢复后,(,白细胞,1x10,9,/L,，血小板,50 x10,9,/L),可以,进行鞘内注射。,49,?,缓解后治疗,Ph/BCR-ABL,阳性,ALL,的缓解后治疗原则上参考一般,ALL,，但可以不再使用门冬酰胺酶。伊马替尼应尽量,持续应用至维持治疗结束,(,无条件应用伊马替尼的患者,按一般,ALL,的治疗方案进行，维持治疗可以改为干扰,素为基础的方案

14、,),。,有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽早,行,Allo-SCT,；伊马替尼持续口服至行造血干细胞移植。,Allo-SCT,后应定期监测,BCR/ABL,融合基因表达，,伊马替尼至少应用至两次融合基因为阴性。,50,无供体、无条件或其他原因不能行,Allo-SCT,治疗者，继续,接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。分子学阴性的患,者可选择,ABMT,，,ABMT,后的患者可予继续伊马替尼,(,无条件,者用干扰素,),维持治疗。,无条件应用伊马替尼者按计划化疗，化疗结束后予干扰素,为基础的维持治疗。,CNSL,的预防治疗参考一般,ALL,患者。,51,?,维持治疗,可以应用伊马替尼

15、治疗者，用伊马替尼维持治疗,(,可以联,合,VCR,、糖皮质激素，至,CR,后,2,年,),。,不能坚持伊马替尼治疗者，采用干扰素,(,可以联合,VCR,、,糖皮质激素,),维持治疗，,300,万单位,/,次，,1,次,/,隔日,(,可以联合,VCR,、糖皮质激素,),，缓解后至少治疗,2,年。,维持治疗期间应尽量保证,3-6,个月复查一次：血常规、骨,髓象、染色体核型和,/,或融合基因,(BCR/ABL),。,52,?,老年,Ph,+,-ALL,：,可以在确诊后采用伊马替尼,+V(D)P,为基础,的治疗。伊马替尼连续应用，,V(D)P,方案间断,应用；整个治疗周期至缓解后至少,2,年。,53

16、,5,、微小残留病,(MRD),的监测,ALL,整个治疗期间应强调,MRD,的监测：,(1),早期,诱导治疗期间,(,第,14,天,),或结束时,(,第,28,天,),；,(2),缓解后定期监测，应保证缓解后第,16,、,22,周的残留病,监测。残留病水平高的患者具有较高的复发危险,应进行较,强的缓解后治疗，以改善长期疗效。,MRD,的监测一般采用多参数色流式术，表达特殊融合基,因者,(,如,BCR/ABL),可以结合基因表达。,54,6,、中枢神经系统白血病,(CNSL),的诊断、预防和治疗,55,?,诊断标准,目前,CNSL,尚无统一诊断标准。,1985,年在罗马讨论关于,急性淋巴细胞白血

17、病预后差的危险因素时提出,CNSL,下列,诊断标准：,脑脊液白细胞计数,?,0.005,?,10,9,/L(5,个,/,?,l),，离心标本证,明细胞为原始细胞者，即可诊断,CNSL,。,56,?,CNSL,的预防、治疗,任何类型的成人,ALL,均应,强调中枢神经系统白血,病的早期预防。,预防措施可以包括：,(1),鞘内化疗；,(2),放射治疗；,(3),大剂量全身化疗；,(4),多种措施,联合。,57,?,鞘内化疗：,诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外周血,已没有原始细胞后即行腰穿、鞘注,(,白细胞,1,10,9,/L,，血,小板,50,10,9,/L),。,鞘内注射主要用药包括地

18、塞米松、甲氨喋呤,(MTX),、阿糖,胞苷,(AraC),。常用剂量为,MTX10-15mg/,次或,MTX+AraC(30-50mg/,次,)+,地塞米松三联,(,或两联,),用药。,巩固强化治疗中也应进行积极的中枢神经系统白血病,(CNSL),的预防，主要是腰穿、鞘注,(,鞘注次数一般应达,6,次,以上，高危组患者可达,12,次以上,),，鞘注频率一般不超过,2,次,/,周。,58,?,预防性头颅放疗：,18,岁以上的高危组患者或,35,岁以上的患者可进行,预防性头颅放疗，放疗一般在缓解后的巩固化疗期,进行。,预防性照射部位为单纯头颅，总剂量：,1800,2000cGy,，分次完成。,59

19、,?,确诊,CNSL,的治疗,确诊,CNSL,的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先,行腰穿、鞘注。,MTX(10-15mg/,次,)+AraC(30-50mg/,次,)+,地塞米松三联,(,或两联,),鞘注，,2,次,/,周，直至脑脊液正常；以,后每周,1,次,?,4-6,周。,也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常、症状体征,好转后再行放疗,(,头颅,+,脊髓放疗,),，头颅放疗剂量,2000,2400cGy,、脊髓放疗剂量,1800-2000cGy,，分次完成。,进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。,60,7,、,ALL,治疗反应的定义,(,参考,NCCN2012),?,

20、完全缓解,(,CR,),：,(1),外周血无原始细胞，无髓外白血病；,(2),三系造血恢复，骨髓原始细胞,?,5%,；,(3),中性粒细胞绝对计数,(ANC),?,1.0 x10,9,/L,；,(4),血小板计数,?,100 x10,9,/L,；,(5)4,周内无复发。,61,?,CR,伴血细胞不完全恢复,(,CRi,),：血小板计数,?,100 x10,9,/L,或,ANC,?,1.0 x10,9,/L,。其他应满足,CR,的标,准。,?,难治性疾病,：诱导治疗结束未能取得,CR,。,?,疾病进展,(,PD,),：外周血或骨髓原始细胞绝对数增加,25%,，,或出现髓外疾病。,?,疾病复发,：

21、已取得,CR,的患者外周血或骨髓又出现原始细,胞,(,比例,?,5%),，或出现髓外疾病。,62,需要再次提醒的几个问题：,63,?,依照,2016,版,WHO,造血与淋巴组织肿瘤分类分,型的改变，应注意对几个特殊亚型或暂定,亚型的识别。,?,新分类将,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病,(BL),归入成熟,B,细胞肿瘤，,但由于该疾病的高度侵袭性、多以骨髓,/,血液,(,或骨髓受累,),起病、治疗较为特殊的特点，仍然将该疾病纳入本指南讨,论。注意与“伴,11q,异常的,Burkitt,样淋巴瘤”鉴别,(,一种,新的建议分类，形态学类似,BL,，但无,MYC,基因重排,),。,64,?,几个暂

22、定的亚型，,如,BCR-ABL1,样,ALL(BCR-ABL1-like,ALL),、伴,21,号染色体内部扩增的,B-ALL (with,intrachromosomal amplification of chromosome 21,iAMP21),和,ETP-ALL(Early T-cell precursor,lymphoblastic leukemia),，均是高危、预后不良的亚型，,目前推荐更强烈的化疗和造血干细胞移植（,SCT,）治疗。,特别是,BCR-ABL1,样,ALL,，,在成人,ALL,中比例高达,20%-,30%,，应予重视；对于累及,ABL,激酶或,JAK2-STAT,

23、信号,异常的患者，可能联合,TKI,或,JAK2,抑制剂提高患者疗效。,65,?,患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾,病分型采用合适的分层治疗方案、策略。危险度,分层应联合年龄、初诊白细胞计数、免疫分型、,细胞,/,分子遗传学和治疗反应等因素的综合系统。,66,?,确诊,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的患者或,ALL,患者，若,WBC50 x10,9,/L,，或者肝脾、淋巴结肿大明显，或,有发生肿瘤溶解特征的患者应注意进行预治疗，,以防止,肿瘤溶解综合征,的发生。,67,?,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的治疗,治疗方案优先建议采用,短疗程、短间隔,的治疗，,如,MDACC,的

24、,Hyper-CVAD/MA(A,、,B,方案,),、,GMALL,方案,(A,、,B,方案,),或,NCI,的,CODOX-,M/IVAC (A,、,B,方案,),。不同于低危,Burkitt,淋巴瘤，,治疗疗程一般不少于,6,个；不需要维持治疗。有条,件的患者可联合,CD20,单克隆抗体治疗，可进一步,改善此类患者的预后，使长期生存（治愈率）提,高到,70%-80%,。,68,?,Ph,阴性,ALL,的治疗,诱导治疗一般以,4,周方案为基础，至少应予,VDP,诱,导治疗。推荐采用,VDP,联合,CTX,和门冬酰胺酶,(L-,ASP),组成的,VDCLP,方案，鼓励开展临床研究，也可,以采用

25、,Hyper-CVAD,方案。,69,?,整体治疗,应包含诱导、缓解后巩固、强化和,2-3,年,的维持治疗，,CNSL,的预防和治疗贯穿于治疗的全,程。传统的方案分为,BFM,为基础（包括中国成人急,性淋巴细胞白血病协作组（,CALLG,）,-CALLG-2008,治疗方案、,CALGB8811,方案、,BFM,强化方案和,MRC,UKALLXII/ECOG E2993,等）和,MDACC-Hyper-,CVAD/MA,两大类方案，,多数研究超过,90%,的患者,可获得完全缓解（,CR,），但长期生存仅,30%-,40%,。,?,采用儿童或儿童样方案治疗,，长期生存提高到,50%-70%,。,

26、该类方案的特点包括非骨髓移植药物（如,VCR,、门冬酰,胺酶,-L-ASP,和糖皮质激素）的应用剂量更大；骨髓抑,制性药物（如蒽环类, CTX, Ara-C,）用量减少（对比,2012,年共识，,2016,年指南,DNR,和,IDA,的推荐剂量均有所,降低）；更早、更强,CNS,预防,/,治疗；维持治疗时间更,长。巩固治疗一般应含有,HD-MTX,方案；,Ara-C,为基础的,方案；继续应用含,L-ASP,的方案（应用聚乙二醇,L-ASP,更方便而耐受性良好）；以及缓解后,6,个月左右参考诱,导治疗方案予再诱导强化一次。,71,?,维持治疗的基础方案为,6-,巯基嘌呤（,6-MP,）联合,甲氨蝶呤（,MTX,）。,72,?,60,岁、尤其是微小残留病（,MRD,）,+,，高白细胞计数患者，伴,预后不良细胞遗传学异常的,B-ALL,，,T-ALL,患者，推荐