血脂管理新进展

1、血脂管理新进展,流行病学研究表明血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切,Gotto AM Jr, et al. Circulation 1990; 81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med 1984; 76:4-12.,早期他汀研究充分证明 LDL-C是心血管疾病重要因素，他汀可使其有效降低并带来获益,WOS:NEJM 1995; 333:1301-1307. CARE:NEJM 1996; 335:1001-1009. LIPID:NEJM 1998; 339:1349-1357. 4S:Lancet 1994; 344:1383-1389. TexCAPS:

2、JAMA 1998; 279:1615-1622,风险,2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南,紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险 所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析,临床ASCVD定义为: 急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,30%-50%,50%,新指南充分强调有效降低LD

3、L-C是减少ASCVD事件的关键要素,LDL-C,临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、 卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,强效他汀,中效他汀,减少ASCVD事件,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S Daniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913 Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群,ASCVD

4、他汀获益组(21岁) 心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险,临床ASCVD,LDL-C190mg/dL,糖尿病 1或2型40-75岁,估算10年ASCVD风险 7.5%且年龄40-75岁,否,否,根据汇总队列公式 估算10年ASCVD风险,他汀预防ASCVD获益尚不确定,否,30%-50%,50%,高强度他汀,中强度他汀,LDL-C降幅,进一步强调以往指南中强效降低LDL-C 50%的治疗目标； 由于无相关RCT明确对LDLC目标进行评估，故

5、未推荐确切LDL-C目标值； 而提示无临床症状但LDL-C 70mg/dL (1.8 mmol/L)的40-75岁患者， 需定期估算ASCVD风险。,基于RCT证据新指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐,黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。 斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。 仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量,

6、有充分证据的高强度他汀仅有 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,CV-1312-CR-0067 有效期至2014-12-02,综观以往及最新指南， 血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,调脂药的分类,降TC/降TC及兼降TG 他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂） 胆固醇吸收抑制剂（依折麦布） 树脂（胆酸螯合物） 普罗布考 主要降TG，兼降TC 贝特类 烟酸及其衍生物,他汀类的代表药物,Company Logo,相对亲脂性

7、 *,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,* log D at pH 7.4,他汀类药物的化学结构,药动学特点,广泛首过代谢，生物利用度低 基本上经胆道从粪便中排泄 主要通过 P450 酶系代谢 高蛋白结合率 药物相互作用广泛,Company Logo,他汀类药物体内处置比较（1）,Company Logo,他汀类药物体内处置比较（2）,他汀类药物的生物多效性,他汀类药物多效性的含义及原理 主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于 LDL-C的降低所发挥的效 应 ，特别在延缓动脉粥样硬化进程和消除斑块的作用。 目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类 的合成

8、 。,异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小 GTP-结合蛋白，这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用。,他汀类药物的安全性,他汀类药物的多效性使其逐渐向各个治疗领域渗透，但在学者尝试将他汀运用于各个领域的同时，则意味着将会出现更多的合并用药，势必会增加用药风险，如何趋利避害，避免不可预料的风险，值得人们思考。,在肝脏毒性方面，主要表现为用药患者的ALT和AST升高。 各类临床研究表明：虽然不同的他汀类药物的脂溶性和组织分配系数不同，但引起转氨酶升高的发生率却基本不存在显著差异。 约有1的患者

9、转氨酶指标会超过正常上限(ULN)3倍，而瑞苏伐他汀(10 和4 0 mg ) 同其它他汀类药物的对比研究中，其治疗组转氨酶异常(ULN 3倍值) 的发生率仅为0.2，而且未发现严重肝脏损伤的临床症状报道。 肝毒性多发于用药最初的3个月内，并且通常具有剂量依赖性，停药后相关酶学指标即可恢复正常。这种升高的普遍性提示，,他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论,建议在初始用药或增加剂量之前，进行肝功能检查，并对转氨酶水平进行定期监控，对转氨酶水平持续高于ULN3倍以上者，建议停药，但是，一系列临床统计学研究表明：用药过程中转氨酶升高和急性肝损伤、黄疸、胆汁淤积、肝硬化等严重肝脏损伤事件之间，并不存在必然的

10、因果关系。上述不良反应可能是由于药物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致。,他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论,他汀类药物其它常见的不良反还包括胃肠道不适、腹 泻、胀气、头 痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。由于这类药物对胆固醇代谢有影响，因而存在理论上的视觉系统和中枢神经系统毒副作用。 不过，一系列严格的临床研究表明，他汀类药物与白内障形成、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。另外，对于他汀类药物的致癌性，多中心对照研究表明长时间服用他汀类药物，治疗组和对照组的肿瘤发生率没有统计学显著性差异。不过，由于大多数他汀类药物的临床研究观察期较 短，缺乏5年甚至更长时间的跟踪调查，因此，对

11、这类药物是否具有致癌性，还有待长期的监控数据提供进一步的证据。,他汀类药物的其他副作用,综观以往及最新指南， 血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,LDL-C ：动脉粥样硬化的启动因子,单核细胞,LDL-C,粘附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,CRP 平滑肌细胞,斑块破裂,启动动脉粥样硬化,粥样斑块形成,粥样斑块破裂,引发心脑事件,LDL-C,CRP=C反应蛋白； LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇 1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372. 2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,内皮功

12、能失调,泡沫 细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化,纤维 斑块,复杂病变/破裂, 卒中 TIA, 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰, 周围动脉病,LDL-C 贯穿动脉粥样硬化进程始终 以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型,从十几岁开始,从 30岁开始,从40岁开始,主要为脂肪聚积 无临床症状 Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,平滑肌细胞和 胶原 稳定性心绞痛,栓塞出血 极高危,血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系较为密切,LDL-C 水平每升高 30mg/dL，冠心病风险增加 30%,CIRCS研究 (n=8,131),Imano H, et al. Pr

13、ev Med. 2011 May;52(5):381-386., CIRCS研究入组了 8,131名年龄为40-69岁的、无卒中或 CHD病史的日本男性和女性，在 1975年-1987年完成基线危险,因素的监测，随访至 2003年，共155例受试者发生CHD，评估基线时 LDL-C水平与CHD发生风险的相关性,随着LDL-C 水平升高，血脂异常合并糖尿病患者的 心血管疾病风险增加, 一项前瞻性队列研究，纳入了 4,521例未接受调脂治疗且无心血管病史的中国 2型糖尿病患者，中位随访 4.9年，利用,COX比例风险回归分析获得血脂和使用调脂药物对心血管疾病的风险比,Ting RZ,et al.

14、Cardiovasc Diabetol. 2010 Nov 22;9:77,在全国 21家省部级医院和6家地县级医院中，查阅 2,237名患者病例资料，在符合任一血脂防治建议 /指南的药物起始治疗标准的 2,094例患 者中，依据美国 2004年国家胆固醇教育计划 (NCEP)成人治疗组第三次报告 (ATPIII)及中国成人血脂异常防治指南标准计算血脂控制达 标率。结果发现，合并动脉粥样硬化性疾病及相关临床事件、冠心病和糖尿病患者比例分别达 78%、61%和32%，是最常见的三种合并症,第二次中国血脂临床控制状况多中心协作研究组 . 中华心血管病杂志2007年5月第35卷第5期:420-7,合

15、并 ACS/ 拟行 PCI、合并冠心病、合并糖尿病患者 为中国常见的极高危血脂异常患者 第二次中国血脂临床控制状况调查（n=2,094）,高危/极高危患者的降LDL-C目标愈趋严格,一系列大型临床研究推动指南演变强化降脂时代到来,PROVE-IT6 HPS7,TNT8,JUPITER9,2013 “ATP IV”?,1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39. 2.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-429 3. Genest J, et al. Can J Cardiol

16、2009;25(10):567-579. 4. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818 5. Perk J, et al. Eur Heart J. 2012 May 3. Epub ahead of print,6. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 7. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 8. LaRosa JC, et al.

17、N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,降脂达标新主张：,极高危患者需要更强降脂：降 LDL-C 达“1850”,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818, 极高危：确诊的心血管疾病 *（如 通过侵入或非侵入性检查 *诊断的CVD）、陈旧性心梗、 ACS 、冠脉血运重建（ PCI或CABG ）、其他动脉血运重建术、 缺血性卒中和外周动脉疾病、 2 型糖尿病、 1 型糖尿病伴靶器官损害 、中重度CKD或SCORE评

18、分 10%,*如冠脉造影、核医学成像、负荷超声心动图、超声发现颈动脉斑块, 高危：单个危险因素明显提高（如家族性血脂异常和严重高血压）， SCORE评分5% 且,10%,2011 年ESC/EAS血脂异常治疗指南,LDL-C目标降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？,如何帮助我的患者达到目标？,缓释烟酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依泽替米被贝10mg/d,新指南不支持非他汀治疗的获益,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print Boden William

19、E, et al. N Engl J Med 2011;365:2255-67,近期HPS2-THRIVE，也未能达到主要终点而被提前终止,European Heart Journal (2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 445 /article/1515533.do,Barter PJ, et al. N Engl Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99.,目前C

20、ETP抑制剂的研究也均以失败告终,Bad years for HDL,非他汀治疗获益尚不明确，且有潜在不良反应,潜在不良反应,他汀获益已被反复证实， 故新指南只对他汀治疗做明确推荐,OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.,LDL-C目标降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？,如何帮助我的患者达到目标？,基于RCT证据新指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐,黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RC

21、Ts均显示出主要心血管事件的减少。 斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。 仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量,有充分证据的高强度他汀仅有 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,复合次要终点,研究未对阿托伐他汀40mg剂量作

22、单独分析，研究结果均为全组患者的结果,指南剂量推荐中明确指出：阿托伐他汀40mg数据仅基于该试验不能耐受80mg而减为40mg的13%患者得到的该次要终点。,Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437-45.,多中心前瞻性随机开放性研究 （8,888例既往急性MI患者）,*定义为冠心病死亡，非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏 任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗； 前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗,无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至40mg/d - 24周时250例(6%) - 研究结束时

23、587例(13%),IDEAL研究主要终点未达到统计学差异,不能提供直接阿托伐40mg证据，且暴露阿托伐80mg安全问题,TNT研究表明阿托伐他汀80mg将LDL-C降得更低，进一步降低事件,LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,JUPITER研究表明瑞舒伐他汀20mg显著降低心血管风险达44%,可定40mg未在中国上市,Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,不同他汀各剂量下的降LDL-C疗效,/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.,

24、因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册 故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去,FDA通告：仅有瑞舒伐20mg和阿托伐80mg可强效降低LDL-C达50%以上,新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149

25、-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):81

26、5-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg, 阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分证据； 由于“他汀6原则”，为验证终点差别，故临床试验只选用最大剂量阿托伐； 无任何数据说明阿托伐10至80mg之间剂量是否足以获益！,证据,无证据,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,为患者选择有

27、充分证据及可达到降脂目标的他汀,VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,.,VOYAGER荟萃分析12 (n=32,258),AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Rid

28、ker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Me

29、d 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,40,AURORA1,JUPITE

30、R2,CARDS3, ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,HPS11,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,他汀是否有稳定逆转动脉粥样硬化证据数据？,REVERSAL研究：阿托伐80mg对动脉粥样硬化斑块的作用,目的：比较两种不同策略的效果强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样硬化斑块负荷和进展的影响,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80,主要终点： 采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比 次要终点： 斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的

31、变化,REVERSAL研究：阿托伐80mg延缓 动脉粥样硬化进展，但未能逆转斑块,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80,研究入选了654例症状性CAD患者，随机接受阿托伐他汀 80 mg/d或普伐他汀 40mg/d治疗，随访18个月，采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比,评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗24个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度 JART研究结果证明了瑞舒伐他汀治疗12个月的优越性而被提前终止，其后强化治疗组持续接受瑞舒伐他汀治疗 主要终点：平均IMT自基线至24个月的变化,1. Nohara et al Circ J. 2012;7

32、6(1):221-9; 2. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33.,亚洲人群，常规剂量,JART研究：瑞舒伐他汀平均7.7mg较普伐他汀显著延缓AS进展,0,12月,24月,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,Nohara R. European Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 1077,瑞舒伐他汀 普伐他汀,亚洲人群，常规剂量,JART延伸研究：瑞舒伐他汀平均7.9mg显著延缓动脉粥样硬化进展,1. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):2

33、21-9; 2. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33.,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,主要终点：采用IVUS评估的动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）的变化,CHD=冠心病; CAG=冠状血管造影; PCI=经皮冠状介入治疗; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TC=总胆固醇; IVUS=血管内超声; hsCRP=高敏C反应蛋白,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,亚洲人群，常规剂量,COSMOS研究： IVUS测定瑞舒伐他汀16.9mg逆转动脉粥样硬化斑块,Takayama e

34、t al. Circ J. 2009; 73:2110-17.,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,自基线变化的百分比 (%),*P0.0001, #P0.4673,瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,亚洲人群，常规剂量,COSMOS研究： IVUS测定瑞舒伐他汀16.9mg逆转动脉粥样硬化斑块,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,-5.1%,-7.3%*,0.8%#,同时充分数据表明，瑞舒伐他汀(20mg)稳定逆转亚裔人群动脉粥样硬化斑块,瑞舒伐他汀已在36个

35、国家及地区获批稳定延缓动脉粥样硬化的适应症（包括10个亚太地区市场）,瑞舒伐他汀(20mg)稳定逆转亚裔人群 动脉粥样硬化斑块的研究,1. Du et al, Presented at the American College of Cardiology meeting 2013. Poster 1184-369. 2013； 2. Under-review. 3. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 4. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33. 5. Takayama et al. Circ J. 2009; 7

36、3:2110-17. 6. Lee et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-1704. 7. Hong et al. Circ J. 2011;75(2):398-406.,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,LDL-C目标降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？,如何帮助我的 患者达到目标？,新指南强调在开始服用他汀前，医生应与患者一起评估潜在不良反应及药物相互作用等,Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. Cziraky MJ, et al.

37、 Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C.,充分考虑药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书,CYP 3A4是他汀药物相互作用的最重要原因,他汀由于与CYP 3A4 作用，肌肉及其他不良反应显著增加,瑞舒伐他汀90%原形排泄，10%经CYP 2C9代谢，无3A4相关药物相互作用；阿托伐经过CYP 3A4代谢,瑞舒伐他汀中国说明书（2012年2月） 阿托伐他汀中国说明书（2012年9月）,2013年10月CFDA要求他汀类说明书补充修改不良反应及药物相互作用部分，特别强调CYP 3A4相互作用, ,临床上众多药物主要经CYP450 3A4代谢,1. Bellosta

38、 S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7. 2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.,肝酶增高发生风险与他汀剂量关系,对55项双臂的与安慰剂对比的研究和80项双臂或多个活性对照组的研究，共246,955例患者进行分析，评估不同他汀在安慰剂对照或活性对照中的危害。,5mg 5-10mg 10-20mg 20mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,Naci H, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013 Jul 1;6(4)

39、:390-9.,肌肉或肝功能 异常,辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg时， LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能异常风险增加4-5倍,Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein EA. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. Davidson MH. Am J Cardiol. 2002 Nov 20;90(10B):50K-60K.,辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg,LDL-C 5%6%,风险增加4-5倍,新指南明确指出 因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA不推荐辛伐他汀初

40、始80mg或递增至80mg剂量。,VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,.,VOYAGER荟萃分析12 (n=32,258),AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ri

41、dker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH St