第17章-药理学康复治疗学经济学.ppt

1、第17章中枢神经系统退行性疾病治疗剂，chapter 17 drugs used for neuro degenerative diseases of cns，是指由中枢神经系统退行性疾病，慢性进行性中枢神经系统退行性变引起的疾病组的常用术语。大脑和(或)脊髓中神经退行性，丧失的病理表现。主要疾病包括帕金森病(Parkinsons disease，PD)、老年痴呆症(Alzheimers disease，AD)、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌肉帕金森病治疗剂、帕金森病(Parkinsons disease，PD)是由锥体外系功能障碍引起的慢性中枢神经系统神经退行性疾

2、病，英国人James Parkinson首次描述。典型的临床症状表现为静止震颤、肌肉强直、运动延迟、姿势反射损伤，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如果不及时有效治疗，状态会慢性恶化，后期全身僵硬，无法活动，严重影响生活质量。1.帕金森病的病因论多巴胺缺乏说PD是由纹状体内多巴胺(DA)的减少引起的，纹状体内DA的减少主要是黑质损伤变性引起的。支持证据：(1) l-dopa或DA受体激动剂能大大缓解震颤麻痹的症状。(2)长期使用黑条纹母体多神经元的神经毒素MPTP (1-methyl-4-phennyl-1，2，5，6-tetrahydrapyrridine)和DA受体拮抗剂，会导致震颤麻痹，帕

3、金森病的病因论乙酰胆碱和多巴胺是条纹体与黑质水平的平衡关系，圆锥外系统调节运动功能所必需的。黑质多巴胺神经元释放向上纤维，到达祖先体，其末端和尾部-壳核神经元形成的突触以多巴胺为载体，对脊髓前角运动神经元产生抑制作用。同时，尾核的胆碱能神经元和尾-壳核神经元形成的突触作为神经递质，起着兴奋的作用。正常情况下，两种神经递质动态平衡，共同参与调节身体的运动功能。PD患者出现了黑质病变，DA合成减少，祖先体内DA含量降低，黑质-祖体途径DA减弱神经功能，胆碱能神经功能相对优势，PD肌力提高等症状。该学说不仅说明了使用胆碱能受体阻断剂治疗PD的合理性，还指出补充大脑DA是治疗PD的合理方法。帕金森病的

4、病因理论，祖先体：基底神经节的主要组成部分，包括大豆和尾核。豆核是贝壳核和苍白球的组合，贝壳核和尾部核通过大量的条纹细胞桥相互连接，因此被称为祖先体。中脑盖和大脑脚掌之间的大灰色块是黑质的，见于中脑的全长。黑质细胞富含黑色素，是大脑中合成多巴胺的主核团。黑质主要与马脑的新祖先体(尾核和壳)和往返纤维有关。基础神经节包括尾部(形状)核、壳核、苍白球、下丘脑核、黑质和赤核。尾核，壳核及苍白球统称为祖先体。其中苍白球是被称为旧祖先体的更古老的部分，尾核和壳核进化成了新的祖先体。尾核，皮核，苍白球与下丘脑核，黑质在结构和功能上有密切关系。其中苍白球是纤维连接的中心，尾部核、皮核、丘脑核、黑质都将纤维投

5、射到苍白球上，苍白球将纤维连接到丘脑核、黑质上。脊髓、红具有兴奋性脊髓作用的胆碱能神经通路、药物治疗及疗效评价，目前药物治疗不能完全治疗这种病，但如果正确使用，可以大大提高患者的生活质量。根据药理作用机制，抗PD药分为锡达剂和抗胆剂两类，两类可以结合提高疗效。两种药物的治疗目标是恢复DA neng和ACh神经系统功能的平衡状态。2.多巴胺药物、左旋多巴莱文opa是儿茶酚胺神经递质的酶合成过程中的中间代谢产物，是酪氨酸羟酶催化的多递质的前体物质。左旋芳香氨基酸二羧酸酶、多巴胺、中枢神经系统脱羧、治疗效果、外周二羧酸酶抑制剂、药理效果和应用、1、帕金森病治疗、症状改善特点：对轻症和年轻患者疗效高、

6、衰老衰弱的患者有好处；肌肉强直和运动困难比肌肉震颤症状更有效。口腔46g/日，治疗时间超过3个月，50%的患者可以获得更好的治疗效果。通常需要23周才能最大限度地发挥效果的16个月以上。临床疗效与治疗过程呈正相关。治疗一年以上，75%的患者能获得更好的治疗效果。6%的患者会完全消失症状。因为这些药物起到了阻断中枢多巴胺受体的作用。诺蒂阿金抗精神病药引起的帕金森综合症不起作用。接受过大量左旋多巴治疗的患者死后，祖先体内的多巴胺浓度比非药物治疗者高58倍。大脑的多巴胺浓度与左旋多巴的功效一致。2，肝昏迷的治疗可以使肝昏迷患者的意识从昏迷中清醒。不能提高肝功能，不能治疗。治疗原则：肝嫁妆的传达物质理

7、论，正常体蛋白代谢产物苯胺和地拉明都在肝内氧化解密。肝功能异常，血液苯乙胺和地拉明增加。神经细胞内径-羟酶分别产生苯基乙醇胺和羟苯胺(传递物质)。取代正常的神经递质去甲肾上腺素，干扰神经系统的正常功能。左旋多巴、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴胺羟化酶、多巴胺二羧酸酶、副作用、1、胃肠反应、治疗初期约80%的患者出现恶心、呕吐、食欲减退等症状。继续吃药可能会消失。见溃疡出血或穿孔。治疗初期约30%的患者出现轻微直立低血压。2，心血管反应，心动过速或心律失常。早期反应，患者不能突然发生更多的焦虑(打开)，然后全身或肌肉强直性运动(关闭)。1，嘴巴，牙齿，拉伸，皱眉，头和脖子扭曲等运动过度症。2，开-关

8、反应(现象)(on-off response，phenomenon)，失眠，焦虑，噩梦，躁郁症，幻觉，妄想，抑郁症。3，精神障碍，长期副作用，2，抗精神病药能抵抗中枢多巴胺受体，因此能对抗左旋多巴。药物相互作用，1，维生素B16是提高l-dopa外周副作用的多巴胺二羧酸酯酶的辅助器。抗精神病药不能对抗帕金森综合症左旋多巴。药物相互作用，1 .维生素B6是多巴地卡-腹腔酶的辅酶，可提高外周组织地卡-腹腔酶的活性，增加DA生成，恶化副作用。非选择性单胺氧化酶抑制剂(如苯乙酰肼和异羧肼)禁止与l-dopa一起使用，因为它会干扰DA的停用，使DA的外周副作用恶化，并引发高血压危机。3.抗精神病药和利血

9、平都可以阻止da受体，消耗中枢DA，使L-dopa无力，从而导致不合适等震颤麻痹症状。卡比法、l-甲基多巴肼(-methyldophydrazine)、强大的L-芳香氨基酸二羧酸酶抑制剂不易通过血液脑屏障，与l-dopa配合使用，抑制周围多巴胺二卡二卡二氢酶活性，减少外部多巴胺的产生，提高大脑中的多巴胺浓度。加上1: 10的剂量，卡维多姆可以将l-dopa的有效剂量减少75%。卡巴多巴胺基本上没有药理作用。本齐肼(benserazide)、左旋多巴(reportopar)一起按1: 4制造的madopar(梅多帕)，作为帕金森病的辅助治疗剂，起到了卡巴的作用。选择素(selegiline)，选

10、择性单胺氧化酶(MAO) B抑制剂，减少大脑中的多巴胺代谢，增加纹状体多巴胺，MAOB存在于大脑中，MAOA存在于外周，提高Ldopa的功效。，COMT抑制剂、多巴胺、L- dopa、3-O- methodaba因L- dopa和竞争性运输载体而影响L- dopa的吸收和脑组织。3-O-甲基多巴、COMT、尼替卡彭(nitecapone)托卡彭(tolcapone)恩替卡彭(entacapone)、托卡彭(tolcapone)是唯一可以同时抑制外周和香草酸的药物。恩塔卡彭只会抑制委外组合。尼替卡芬不易通过血脑屏障，只抑制周围COMT。Bromocriptine，多巴胺受体直接兴奋，强烈兴奋D2

11、，D3，D4，部分兴奋D1，D5，以上反应多，仅适用于经不起L-DOPA治疗的PD患者。低剂量：兴奋性结节-漏斗途径D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌，治疗哺乳期闭经综合征和末端肥大症。大剂量：兴奋性黑质-纹状体通路D2受体，与L-DOPA一起治疗PD，可以减少症状波动。丽水，D2受体兴奋，D1有弱拮抗作用；兴奋比溴隐亭强1000倍。PD治疗的优点：改善运动功能障碍，减少严重的“开闭反应”，L-DOPA引起的运动过度症。peigaolit (pergolide)，兴奋D1和D2受体；D2受体兴奋比丽水强。D1受体作用弱。L-DOPA的长期应用适用于疗效下降的患者，可以延长“开”期。罗哌唑(ro

12、pinirole)吡虫啉(pramipexole)，非ergo生物碱新型DA受体激动剂，D2受体(特别是D2，D3受体)的选择性兴奋对D1受体影响不大。与溴隐亭和费戈利特相比，患者耐受性更好，药物剂量在一周内可以达到治疗浓度。代替L-DOPA的辅助药物，作为PD的早期治疗剂，在临床上被越来越多的使用。多巴胺受体激动剂，用于PD治疗，改善严重的“开放-释放反应”，延长长期服药时的QT间隔，肾功能损伤和精神症状。仅用于其他药物，例如多巴胺作用剂或COMT抑制剂对“打开-关闭反应”无效时。阿曼塔丁，黑色物质-祖先体内残留的DA，可以通过从神经末端释放DA，减少神经元的再摄取来发挥作用。我认为这与近年

13、来拮抗NMDA受体有关。特点：性能快，持续时间短，效果最大天数，逐渐减弱的6-8周；肌肉强直、震颤及运动障碍缓解效果强，优于肛交术，低于L-多巴。长期应用可以表示两个下肢网状斑点。3.中枢抗胆剂、L-dopa问世前一个多世纪，抗胆剂一直是治疗PD最有效的药物。目前，抗议剂已降至次要地位。但是抗胆结石患者、因副作用或禁忌症状无法接受L-dopa的患者、L-dopa治疗无效的患者仍然有效。此外，抗菌药物和L-dopa结合使用，可以进一步改善一半以上的患者。抗胆药对抗精神病药物引起的PD也有效果。阻断苯甲酚，胆碱受体，削弱ACh在黑质-纹状体路径中的作用，防止震颤效果好，运动障碍和肌肉强直也有所改善

14、。对强直和运动不振的疗效不好。外周抗胆碱作用为阿托品13 110，副作用类似阿托品，但较轻。窄角青光眼，前列腺肥大是谨慎的。此产品在PD上不明显，不再使用。苯扎托本兹托本兹托罗平，有抗胆碱作用的阿托品样。还有抑制大脑皮层运动的抗组胺和局部麻醉效果。用于治疗PD和药物引起的PD症状，周围副作用很轻。第二节阿尔茨海默病治疗药物，主要病理特征为脑萎缩(海马和前脑基底神经元缺损)，细胞外淀粉样沉着和神经纤维缠结。阿尔茨海默病(老年痴呆症，ad)是以进行性认知障碍和记忆力损伤为主的中枢神经系统退行性疾病。AD的原因尚未查明，无法开发特殊效果的治疗剂，因此AD的治疗一直是临床上非常困难的问题。一般来说，A

15、D的主要原因是缺乏胆碱，因此胆碱增强剂是当前的主要研究对象。主要治疗药物：第一，胆碱酯酶抑制剂ii，m受体作用剂3，NMDA受体非竞争拮抗剂4，神经细胞生长因子增强剂5，代谢活化剂，第一，疼痛抑制剂，多克林可逆中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，非常脂溶性，很容易通过血脑屏障。他克林抑制血浆中的AChE，抑制组织中的AChE。它还直接作用于胆碱能蘑菇型受体和尼古丁型受体，对尼古丁型受体的亲和力是对尼古丁型受体亲和力的100倍。还可以促进非选择性毒性蘑菇受体拮抗剂阿托品抑制的乙酰胆碱(ACh)的释放。作用及功能、机制研究、tacrine认为，目前在促进ACh释放时，可能通过毒蘑菇M1受体发挥作用

16、。临床研究发现，AD患者用tacrine治疗后，脑脊液中故乡草酸(HVA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)和生长抑素的浓度升高。据估计，他克林会通过多巴胺、5-HT能量、生长抑素神经系统，起到部分或间接的临床作用。因此，tacrine对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。引起主要副作用、肝毒性，特别是氨基转移酶ALT水平上升的大部分患者，3周内即可恢复。在某些情况下，随着剂量的减少，ALT也可能恢复正常。其他小便池、唾液、多汗、眩晕、皮疹等。Donepezil，第二代中央疼痛可逆抑制剂，增加大脑AChE含量，强化脑细胞功能。与胆碱酯酶相比，他对香草疼痛具有更高的选择性和特殊化特性，

17、对磷脂酰胆碱酯酶不起作用。半衰期长，大约70小时，每天服用一次。肝毒性和外周抗胆碱副作用比富兰克林轻。rivastigmine，kabalatin，第二代AChE抑制剂有选择地抑制大鼠大脑皮层和海马的AChE活性，很少抑制对祖先体、脑干和心脏的AChE活性。改善广告患者的胆碱能神经介导的认知功能障碍，提高记忆、注意力和位置感等认知能力。安全，耐受性，副作用都有轻的优点。无外周活性特别适用于心脏、肝脏、肾脏等疾病的AD患者。加兰他敏，第二代AChE抑制剂，对神经元内AChE的选择性高(抑制神经元内butylcholinesterase的能力是抑制血液中butylcholinesterase的50倍，AChE竞争抑制剂)。主要用于轻度、中度的AD治疗，临床疗效约为60%，与tacrine相似，但没有肝毒性。现在很多国家推荐用AD