特发性肺纤维化的诊治现状课件

1、特发性肺纤维化的诊治现状 代华平 2010-4-1,1,学习交流PPT,IPF/IIP概念的演变与分类 特发性肺纤维化的定义与临床特点 IPF/IIP的诊断与鉴别诊断 IPF的急性加重 IPF/IIP的治疗,2,学习交流PPT,IPF的命名与概念演变,HummanRich综合征 1944: Hamman和Rich描述4例（1931,3例;1943,1例）急性呼吸衰竭患者死亡的临床、影像和病理特征； Hamman L, Rich AR. Acute diffuse interstitial fibrosis of the lungs.Bull Johns Hopkins Hosp 1944;74

2、:177-211 Scadding JG. Fibrosing alveolitis. BMJ 1964; 5410:686 Stack,et al(1972):Cryptogenic fibrosing alveolitis,CFA Crystal,et al(1976):Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF 1990: Olson等发表再谈HummanRich综合征 Olson J, Colby TV, Elliott GG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990;65:1538-1548. H

3、amman-Rich综合征 IPF Hamman-Rich综合征 = AIP,3,学习交流PPT,IPF的概念演变,普通型间质性肺炎UIP 呼吸性细支气管炎性间质性肺病DIP / RB-ILD 急性间质性肺炎AIP(1986) 非特异性间质性肺炎NSIP(1994),闭塞性细支气管炎伴机化性 肺炎BOOP 淋巴细胞性间质性肺炎LIP 巨细胞性间质性肺炎GIP,Liebow分类,Katzenstein ALA, Myers JL. AJRCCM 1998;157:1301-05 Liebow AA, Carrington CB. The interstitial pneumonia, front

4、iers of pulmonary radiology. New York: Grune and Stratton;1969,普通型间质性肺炎UIP 脱屑性间质性肺炎DIP 闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎BIP 淋巴细胞性间质性肺炎LIP 巨细胞性间质性肺炎GIP,4,学习交流PPT,IPF的概念演变,IPF=heterogeneous group of ILD,IPF = UIP,NSIP,DIP/RBILD,BOOP,1970s,1990s,5,学习交流PPT,Daniil ZD et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:899.,Bjoraker

5、 JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:199.,Years,UIP 与 NSIP的生存比较,Years,7,6,5,4,3,2,1,0,0,20,40,60,80,100,UIP,NSIP,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,20,40,60,80,100,UIP,NSIP,Others,% Alive,6,学习交流PPT,ATS/ERS 关于IIP的分类(AJRCCM 2002）,组织学类型 临床诊断 普通型间质性肺炎UIP 特发性肺纤维化 IPF/CFA 非特异性间质性肺炎NSIP 非特异性间质性肺炎NSIP 机化性

6、肺炎OP 隐源性机化性肺炎COP (= idiop. BOOP) 弥漫性肺泡损伤DAD 急性间质性肺炎 AIP 呼吸性细支气管炎RB 呼吸性细支气管炎性- 间质性肺疾病 RB-ILD 脱屑性间质性肺炎DIP 脱屑性间质性肺炎DIP 淋巴细胞性间质性肺炎LIP 淋巴细胞性间质性肺炎LIP,7,学习交流PPT,ATS/ERS 关于IIP的分类(AJRCCM 2002）,ATS/ERS International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias, AJRCCM V

7、ol 165. pp 277-304, 2002,临床-影像-病理分类,8,学习交流PPT,IPF/IIP概念的演变与分类 特发性肺纤维化的定义与临床特点 IPF/IIP的诊断与鉴别诊断 IPF的急性加重 IPF/IIP的治疗,9,学习交流PPT,IPF：定义,IPF/CFA 慢性纤维化性间质性肺炎，仅发生于肺，其病因不明。外科肺活检特征性组织病理学改变是UIP； 确诊要求手术（胸腔镜或开胸）肺活检，组织病理学改变呈UIP； 区别IPF和其它IIP.,ATS/ERS. AMJ R C C M 2000;161:646.,10,学习交流PPT,Katzenstein ALA et al. Am

8、J Respir Crit Care Med. 1998;157:1301.,多年反复多次微小损伤,局限性成纤维细胞增殖 （成纤维细胞灶）,胶原沉积,慢性进行性加重的临床过程,死亡,反复微小损伤,UIP,IPF:UIP的发病机制,11,学习交流PPT,Nobel 曾经做过诊断性检查如外科肺活检、TBLB 、胸部CT,Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 1;174:810-6,IPF的患病率 按年龄、性别和病例定义标准分层,4/10万（18-34y) 227.2/10万（75y),0.8-64.7/10万,IPF的患病率 按年龄

9、、性别和病例定义标准分层,估计美国IPF患病率 非严格标准： 42.7/10万 严格标准： 14/10万,13,学习交流PPT,IPF的年发病率 按年龄、性别和病例定义标准分层,A:非严格标准：诊断 IPF (ICD-9-CM 516.3)； 无其他ILD B：严格标准： 诊断 IPF (ICD-9-CM 516.3)； 无其他ILD; 曾经做过诊断性检查如外科肺活检、TBLB 、胸部CT,Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 1;174:810-6,1.2-76.4/10万,0.4-27.1/10万,估计美国IPF发病率 非严

10、格标准： 16.3/10万 严格标准： 6.8/10万,14,学习交流PPT,北京朝阳医院ILD住院/门诊病例数年度变化,2009年ILD占我院同期因呼吸系统疾病住院诊治患者的12.5%（428/3422例次），其中IPF约占18%,15,学习交流PPT,1991-2000北京朝阳医院IPF住院病例增长,16,学习交流PPT,不知 可能的危险因素 吸烟，75%吸烟史 药物 胃食道反流，87%，47%症状性GERD (ERJ 2006; 27: 136142) 环境因素 感染因素，病毒、支原体、军团菌 遗传因素，家族性IPF,IPF:病因,17,学习交流PPT,IPF: 病史和体格检查,多于50

11、岁以后发病 隐匿性起病，慢性进展，病程 6月（95%） 活动性呼吸困难（90%），进行性加重 咳嗽（90%），多为干咳 肺部听诊Velcro rales（ 90%）， 杵状指 （60-70%） 可以有体重减轻，不适，关节症状，30-50% 很少发热（0-15%）,18,学习交流PPT,IPF: CXR表现特征,间质线条或网格影，蜂窝样变，两下肺和外带明显 肺容积减少 肺泡模糊渗出影罕见 胸膜或淋巴结病变少见 偶而CXR也无异常发现 胸片诊断的正确率48-87%,19,学习交流PPT,IPF: HRCT表现特征,斑片网格影，两肺外带、胸膜下、基底部明显； 牵引性支气管、细支气管扩张和/ 或胸膜下

12、蜂窝肺变； 磨玻璃样变：无或局限（ 30%)； 肺容积减少； 胸膜或淋巴结病变少见； HRCT诊断IPF的特异性90%, 敏感性79%。,20,学习交流PPT,Pattern fine reticular 96% honeycombing 24-90% septal lines (Kerley B) 15% minor ground glass 80-90%,Distribution subpleural predominance 94% dorsobasal predominance 40-60%,IPF: HRCT表现特征,HRCT诊断IPF的特异性90%, 敏感性79%。,21,学习交流

13、PPT,HRCT:主要特征,磨玻璃影,实变,COP,AIP,LIP,RBILD,DIP,NSIP,网格,IPF,22,学习交流PPT,HRCT:病变分布,外周，基底部,弥漫,AIP,RB-ILD,LIP,DIP,COP,NSIP,IPF,23,学习交流PPT,HRCT 表现与生存,Survival (%),Time from Presentation (yr),Daniil ZD et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:899.,CT appearance atypical of CFA,CT appearance typical of CFA,1

14、00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,6,7,24,学习交流PPT,HRCT Fibrosis Score vs Survival in IPF,Gay SE, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1063-1072.,HRCT 2,HRCT 2,Percent alive,Months of follow-up,P=0.008,25,学习交流PPT,IPF: 肺生理功能变化,气体交换障碍 DLco， PaO2降低，（运动时）AaPO2， 限制性肺功能障碍 VC，TLC降低 FEV1/FEV -

15、 or ，小气道病变,26,学习交流PPT,FVC change at 6-months,10% decrease in FVC,10% increase in FVC,Flaherty 2003,27,学习交流PPT,IPF: 支气管肺泡灌洗（BAL）,BAL表现: Neu，Eos，Lym很少增高 BAL意义: 鉴别或除外其它诊断 缩小鉴别诊断范围,28,学习交流PPT,Responders (N=8) Nonresponders (N=19) * p0.05,Prevalence (%),Rudd RM et al. Am Rev Respir Dis. 1981;124:1.,Neutr

16、ophils 4%,Eosinophils 3%,*,*,*,100,75,50,25,0,Lymphocytes 11%,BAL细胞分类与激素治疗的反应,29,学习交流PPT,IPF: 其它实验室检查,ESR, 冷球蛋白 ANA, RF 滴度轻度增高， 自身免疫项目, ANCA ACE, LDH 不具有诊断意义,特出异常提示其它疾病,30,学习交流PPT,IPF: 开胸或VATS肺活检,意义: 区别UIP和其它IIP, 确诊IPF 指征: 临床可疑IPF , 没有手术禁忌证 临床非典型IPF, 没有手术禁忌证 70 yr , 肥胖, 冠心病, 肺功能重度障碍, 手术危险性增加 确诊与治疗的价

17、值/手术危险性 TBLB: 主要是排除或提示其它疾病 有时,也可以帮助确诊,31,学习交流PPT,IPF/UIP 的病理特点,32,学习交流PPT,UIP: 时相不一性,成纤维细胞灶,AJRCCM 1998;157:1301,33,学习交流PPT,IPF/IIP概念的演变与分类 特发性肺纤维化的定义与临床特点 IPF/IIP的诊断与鉴别诊断 IPF的急性加重 IPF/IIP的治疗,34,学习交流PPT,IPF: 确定诊断标准,外科取材肺活检示UIP 排除其它原因的ILD 限制性肺功能与气体交换障碍 特征性胸片或HRCT改变,ATS/ERS. AMJ R C C M 2000;161:646.,

18、35,学习交流PPT,IPF: 临床诊断主要标准,排除其它原因的ILD 限制性肺功能和/或气体交换障碍 HRCT: 两肺基底部网格状改变 磨玻璃样改变：无或轻 纤支镜或BAL未显示诊断其它疾病的特征,ATS/ERS. AMJ R C C M 2000;161:646.,36,学习交流PPT,IPF: 临床诊断次要标准,年龄50岁 不能解释的活动时呼吸困难，隐匿起病 病程 3月 两肺基底部吸气时爆裂音 (dry 或velcro) 诊断IPF须同时满足4个诊断标准和3个次要标准,ATS/ERS. AMJ R C C M 2000;161:646. Raghu et al, Chest 1999,3

19、7,学习交流PPT,IPF： 鉴别诊断,All IPF is UIP All UIP is not IPF,UIP,IPF,Environmental,CVD,Drugs,38,学习交流PPT,已知原因DPLD drugs or CTD,IIP,肉芽肿性 DPLD,其它DPLD LAM, HX etc.,Diffuse Parenchymal Lung Disease,IIP(非IPF）,IPF,DIP,AIP,LIP,NSIP,COP,RB-ILD,39,学习交流PPT,Histology: Heterogeneous appearance (hardly any inflammation)

20、 Temporal heterogeneity Old + new fibrosis (fibroblastic foci),Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)/Usual interstitial pneumonia(UIP),特发性肺纤维化,40,学习交流PPT,Non-specific interstitial pneumoniaIIP-NSIP cellular / fibrotic variant,temporal uniformity on biopsy no / few fibroblastic foci,fine reticulation gr

21、ound glass,非特异性间质性肺炎,41,学习交流PPT,Cryptogenic organising pneumonia,patchy consolidations (95%) perilobular opacity (50%),Ujita, Radiology 2004; 232: 757-61,隐源性机化性肺炎,42,学习交流PPT,Congestion debris survival from diagnosis often days despite mechanical support,急性间质性肺炎,43,学习交流PPT,Desquamative interstitial p

22、neumonia, DIP,smoker BAL: AM+N+E+L,脱屑性间质性肺炎,44,学习交流PPT,Respiratory bronchiolitis- interstitial lung disease,cigarette smoker obstructive or restrictive lung function AM with smokers inclusions on BAL,呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病,45,学习交流PPT,Lymphocytic interstitial pneumonia, LIP,AIDS lymphoproliferative rheumato

23、logical idiopathic (rare) lymphocytes on BAL,淋巴细胞性间质性肺炎,46,学习交流PPT,47,学习交流PPT,Discordant Lobar Histology,Lower lobe: UIP,Middle lobe: NSIP,48,学习交流PPT,Histopathologic Variability: Survival Depends on the UIP Pattern,Cumulativeproportionsurviving,Years,Flaherty et al: AJRCCM, 2001,NSIP,Discordant UIP,

24、Concordant UIP,(n=30),(n=28),(n=51),49,学习交流PPT,History Exposure，Drugs Symptoms 170:904-10,50,学习交流PPT,Ideal ILD doctor,Radiologist,Pathologist,Pulmonologist,51,学习交流PPT,UIP: PROGRESSION OF FIBROSIS ON CT,Early: Reticular,Late: Extensive Honeycombing,Moderate: Subpleural Honeycombing,Lead Time Bias ?,5

25、2,学习交流PPT,IPF/IIP概念的演变与分类 特发性肺纤维化的定义与临床特点 IPF/IIP的诊断与鉴别诊断 IPF的急性加重 IPF/IIP的治疗,53,学习交流PPT,Stepwise UIP/IPF Progression,Years,Respiratory function/symptoms,Recurrent clinical episodes of deterioration,1,2,3,4,54,学习交流PPT,IPF急性加重的诊断,过去或现在诊断 IPF* 近30天内呼吸困难加重或肺功能恶化，不能用其他原因解释 HRCT显示在与UIP相一致的网格或蜂窝肺的背景下出现了新的

26、磨玻璃样改变# 气管内分泌物或支气管肺泡灌洗液检查无肺部感染的证据 排除其他原因，如左心衰竭、肺栓塞、可证实的其他原因引起的急性肺损伤,Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007；176：636643,55,学习交流PPT,IPF/IIP概念的演变与分类 特发性肺纤维化的定义与临床特点 IPF/IIP的诊断与鉴别诊断 IPF的急性加重 IPF/IIP的治疗,56,学习交流PPT,IPF: 联合治疗方案,糖皮质激素 + 硫唑嘌呤 糖皮质激素 + 环磷酰胺 1.糖皮质激素（如强的松）：0.5mg/kg/ day x 4周, 0.25mg/kg

27、/ day x 8周, 0.125mg/kg/ day 维持治疗 2.硫唑嘌呤：2-3mg/kg/day, 最大量150mg/day 3.环磷酰胺: 2mg/kg/day 最大量150mg/day 起始剂量25-50mg，每7-14天增加25mg，直至最大量,ATS/ERS. AMJ R C C M 2000;161:646.,57,学习交流PPT,IPF: 疗效评价与病程监控,疗效判断标准： 治疗3-6m,符合下列条件者为显效/有效,否则无效 1. 症状减轻（咳嗽、呼吸困难） 2. 胸部线/ HRCT显示肺间质改变减轻 3. 肺功能改善: 符合下列条件则认为显效/有效 TLC或VC 增加 +

28、10% 或 + 200ml DLco增加 + 15% 或 + 3 ml/min/mmHg SaO2增加 + 4%或PaO2 （运动时）增加 + 4mmHg,ATS/ERS. AMJ R C C M 2000;161:646.,58,学习交流PPT,IPF: 治疗疗程,治疗6月后, 如果病情加重，应该停药或改变治疗方案 不变强的松剂量，更换细胞毒性药物（如环磷酰胺替换硫唑嘌呤），继续联合治疗。 替代疗法：如秋水仙碱 免疫抑制剂。 秋水仙碱0.6mg，qd or bid。轻微副作用（腹泻） 肺移植 治疗6月后, 如果病情改善或稳定，继续联合治疗 治疗满18月后, 进一步治疗应该个体化,ATS/ER

29、S. AMJ R C C M 2000;161:646.,59,学习交流PPT,IPF: 治疗的副反应监测与预防,治疗前向病人说明药物治疗的副作用和潜在的危险性 糖皮质激素： 硫唑嘌呤:没有膀胱损伤副作用和低致癌性， 环磷酰胺： 如果WBC 4,000/mm3和PLT100,000/mm3，停止或减少AZA或CTX的剂量50%，直至血细胞数恢复。,60,学习交流PPT,pred+CTX 治疗(n= 82)的生存与非治疗组(n =82)无差异,Combined Corticosteroid and Cyclophosphamide Therapy Does Not Alter Survival in IPF,Collard, Ryu, Douglas,et al.CHEST 2004; 125:21692174,61,学习交流PPT,OLB证实的IPF/UIP, pred+CTX 治疗(n=12)的生存与非治疗组(n=12)无差异,Collard, Ryu, Douglas,et al.CHEST 2004; 125:21692174,Combined Corticosteroid and Cyclophosphamide Therapy Does Not Alter Survival in IPF,62,学习交流PPT,Colla