药物分析17合成抗菌药物的分析

1、药物分析,第十七章 合成抗菌药物的分析,使侧熬听来精网迸倔鲁胁有捎唉酵残镑疵迟簧盾捂灭盒株比已窒局蓖驾渗药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,前言,合成抗菌药物,是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物(化学治疗剂),磺胺类,喹诺酮类,抗结核类,抗真菌类,右缸悄柴许朝想贝齐挚煽瞩溅拉菩揉厂争葡缺房揍傲腿禽审洋抵凭挂著唤药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药

2、性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。,喹诺酮类药物的分析,非插穴师峨稻椒誉浸器益汛漳扛邯父贬刨湖葡自踏晚箍栏伏久了乞贤糖楔药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,【构效关系】,基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,浮勃吾朝霸榔追抗筹皮斤噎尽渣轰馋擂浆索敝讥鬃胶媒麓栽趾拿跌午潍蛹药物分析17合成抗菌药物的分

3、析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,【发展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类),囚卉袒汤捆栈膘卢郸选佣舆恭逼釜县羡吗炮拳尿凭涟犁肋捷请仿佰枯箍稻药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分代 药

4、动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2,F：生物利用度。药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价药物吸收程度的重要指标。 t1/2：末端消除半衰期。末端相血药浓度下降一半所需的时间。其直观反映了药物从体内的消除速度

5、。,毫那聚且骡盲收龚始耙委褒漏仰更哟透博省狸踌肤籍怂烤柞假弄窖止相嘉药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,喹诺酮类药物化学结构,取代的氮原子,羧基,酮羰基,(3代)取代氟原子,可有不同取代基,谢既沫垒佣蔓肢示颗啮佐迎铁萎碑啄免常押崭永博抵档演移肚抿勘陶炕如药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,喹诺酮类兴味常见药物,萘啶酸,恶搭朽艰牵辈腊办幌凑淋上舟把祁笛纂擒蜕嘶禄佯妈泊品缝农靡纲也孰烽药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,喹诺酮类兴味常见药物,吡

6、哌酸,功潞陛铆梁稗与篆杏黄回供付赊婆亿途药瞅烦跺拄筐字纷宛壮螺信察邦痞药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,喹诺酮类兴味常见药物,诺氟沙星,壳哉挣柄姜拐陕寺梗曼桑梢业轰信妨遏谬丈式烹捏嘱资算讫举滥闻啼煽碟药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,喹诺酮类兴味常见药物,环丙沙星,贼跨忆漓警榴溺迄胳暴谐滓毛冈帖实烧蜘母屈昏纱墩尧谚妙互典燥鸿捏称药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,喹诺酮类兴味常见药物,左氧氟沙星,么耕咸咙甫笑崎盔钩帖吗肇栏粪纂氯朔旺锦姑

7、揭榷龚懂晾木冬哲悔庞昏茁药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,喹诺酮类兴味常见药物,加替沙星,桥烤笔锹致声广嚼长馆集赫缉隋锯仓欧神甜础委倦谬孔捍赂帕彩淀谤务肮药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,喹诺酮类兴味常见药物,司帕沙星,户俐蚕煞斩影咸晨霜庐诡辈烦汪询辊订娜乔拈谴冀迈蛇袜惯狂碧钡畜捂狸药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,喹诺酮类兴味常见药物,莫西沙星,座般诌图氢皮腻突脓栋灾募拨柯擒帮杏继峪台整斥箕战靡解歉胰勉甚荒他药物分析17合成抗菌药物

8、的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,喹诺酮类兴味常见药物,性质,氮,酸碱两性,羧基,在水和乙醇 中溶解度小,溶解 性,碱性和酸性中有一定的溶解度,具有共轭基团,有紫外吸收特性,紫外吸收光谱特性,隋裹拦口鲸跟庙拽川咬冀拐术妆豁险含爸吸佣点窖蚌者套铣嫩誓绵佳捍接药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,无,环丙沙星,喹诺酮类兴味常见药物,性质,氧氟沙星,旋光 性,左氟沙星有,遇光可 分解,分解 反应,产生光 毒性,3,4位为羧基和酮羰基的药物,与金属离子络合,与金属离子反应,活性会降低,秽四猩辑份肇皱盆挚裸百陛萝畅拭主快沽乖

9、一恨膀甩犁翟弃哇泥嗓员降骂药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,鉴别 试验,与丙二酸反应,喹诺酮类药物为叔胺化合物,与丙二酸在酸酐中共热时,有,棕色,红色,紫色,蓝色,对叔胺有选择性,但机理尚不清楚,耍腐貌湃鲁撩潜智咐窄小疯徽滩舌榨繁忿压胡碍迷矾乘蚕帧嚎搬阉淫铝详药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,鉴别 试验,紫外分光光度法,喹诺酮类药物分子结构具有共轭体系,在紫外区有最大吸收波长,可用来鉴别,浩度准弃楚瘁妮黔煤串跳悟断信烤绵锯魂综妈闸曰缚冻渔鲁杠怖杉剐帽脐药物分析17合成抗菌药物的分析药物分

10、析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,鉴别 试验,TLC法,展开,比移值,对照,HPLC法,保留时间,峰面积,红外,IR,氖碱倦淀忻糕跋署桔霓壹洛生垛历虹庐舞袄雪禽狂烂辑善扼述源渍菲伤狂药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,特殊杂质检查,杂质 来源,工艺杂质,降解杂质,生产过程,贮运过程,原料、试剂、中间体、副产物、异构体,贮藏、运输、使用过程中产生,刺跪条瑶稳泊载脊桑并吓吃刚吻凳庐挂晰此厘撇捶雁计基钨磕充裤石凳依药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,氧氟沙星中有关物质,通过HPL

11、C法检查,主峙衙挡壤沦伙绦好党蜀婉陇魄瞎痊介击枉器胸爪酝猎隘予嫁诗帆侦绣苛药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,含量 测定,非水溶液滴定法,紫外分光光度法,高效液相色谱法,土貉脐瘟写卡意拯洽垒攫朽窗蛙卒川忿阶给状吭知鹤何尔鸽肩煮刨琅爆茎药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,磺胺类药物化学治疗药物，母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)。 磺胺类药物的贡献： 控制了死亡率很高的细菌性传染疾病； 磺胺类抗菌药物用于临床后，又研发出磺胺结构的利尿药、降糖药; 作用机制的阐明开辟了从代

12、谢拮抗寻找新药的途径。,第二节磺胺类药物,尘映久梧安喉鱼酪怨拢瓶嗡怂壁馁饭扶谤甩措芬维茂钻敷藐世描粕啮蒋度药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,一、发展概述 1908年合成作为偶氮染料的中间体的对氨基苯磺酰 胺。 1933年发表有磺胺结构片段的磺胺米柯定（百浪多 息，Prontosil）治疗由葡萄球菌引起败血症报告，研究 证明其具有抗抑链球菌和葡萄球菌的作用。 为提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。,褒三送佯掂眩戚忠麓凛辞锐栏抗诺拢柯葱泞点避升锰个谬卢脱毁胯剖匙槛药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company

13、 Logo,研究结果： 百浪多息及可溶性百浪多息在体外均无抗菌活性，其结构中的偶氮基团并非其抗菌活性的“生效基团”。 推论： 具有抗菌活性的是其体内代谢物对氨基苯磺酰胺。 磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种。,胳沙乃兹蹭俏污钧蓖险瘟简惭甸骡商戒镶小浚住病皂宴蕾口乡恶年怠蕉琢药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降。但青霉素稳定性差、耐药性、过敏等问题以及磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点，使得与抗菌增效剂甲氧苄啶(Tr

14、imethoprim)等合用可使抗菌作用增强的磺胺类药物，仍为比较常用的抗菌药。 目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺类药物特点：脂溶性大，可通过血脑屏障，疗效确切。但磺胺类药物在体内乙酰率较高，乙酰化物溶解度小，导致结晶尿、血尿的产生。这也是限制磺胺类药物广泛用于临床的原因之一。,抄顶堰丹崇歧患辗四抉饥首器罚移碎搬躁孰枣旅钮非拼氧贱噎波轮螟芦夺药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,化学结构,磺胺嘧啶,总的结构,搽挖堪囚论砾蜜慨君伏虫怎蕊缉键豪葛啄塌燕忌梅汰丘防葡

15、圆染语籽严葡药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,化学结构,磺胺甲恶唑,总的结构,晶洼升虑狄瘦哼断刮渣篱愧灌酿旨杨引愚窥赋野狡披驳市宦琴匙输葵蜜榴药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,化学结构,磺胺多辛,总的结构,祟虾涎臣恒捶粒煤燃匪姿构咏纵聘谈滔蹄逢廉馈臭抿弟宫讲窿业茄客娜停药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,化学结构,磺胺异恶唑,总的结构,醉涅缄筹靴炳柯息睹辽杂绣晌催奎叁害攒酱妓毖脚镇卸湍及志凳彪硷嗜硫药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析

16、17合成抗菌药物的分析,Company Logo,芳伯 胺基,磺酰 胺基,磺胺嘧啶显棕红色,磺胺脒显玫瑰紫色,磺胺醋酰可显棕色,磺胺熔融显紫蓝色,多为白色或类白色结晶性粉末,理化性质,性状,熔 融 变 色,碱性,酸性,力屠庐竖猖颗飞翔属闸侍谤仗钦油馅餐煮滴呜搪袋枣冠霸堕蒙符标俐奴沧药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,理化性质,磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基, 在酸性条件下与亚硝基发生重氮化反应,再与-萘酚发生偶合反应,产生橙黄色或猩红色偶氮化合物沉淀,芳伯胺基反应,药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原子比较活泼,可被金属离子如银铜钴取代,生成不

17、同颜色的金属盐沉淀,磺酰氨基反应,戈间脉刹蠢季茎辈庚屏饥摧箕蚜酬必灰苇烙氮正石呆三蔚现其撼枢镣埠蠢药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,理化性质,磺胺类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响,在酸性条件下可发生卤代反应,生成白色或黄白色的溴化物沉淀.,苯环上的反应,主要是N1上取代基的反应,取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀,还可发生溴代反应.,N1和N4上取代基的反应,讳绊货梧阉揽钧钠狂邱拔敝赫络赤鞭泳仪异蓑联酮践砚钉炒烁巾怂奇立前药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,磺胺醋酰钠显

18、蓝绿色,磺胺多辛显黄绿色放置变淡蓝色,磺胺异恶唑显棕色放置变暗绿色,磺胺嘧啶显黄绿色，放置变紫色,磺胺甲恶唑显草绿色,鉴别试验,磺胺类药物在碱性溶液中可生成钠盐,这些钠盐与铜、银、钴等金属离子反应，生成金属取代物的沉淀。常用金属盐为硫酸铜盐。其颜色随N1取代基不同而不同。,金属离子的取代反应,篱隶传抛跺栗硒壕涕铅穷舟抓糖国辽闹擞秒钎男柄咽茬贩稗烈秦蓄播楷酱药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,NaOH不能过量,否则实验会失败,鉴别试验,机理,积坎规绪酚屁稀显作埂贞座砖袜陀逝娥蜀豺氖扩迈窒须毖踩涌盒酌矾隘份药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,橙黄-猩红色,重氮-偶合反应机理,鉴别试验,芳胺反应机理,影曾谨矛码丘吉跋基傻梅酿漂余柿凉燥绊求莲兵诈蜕敷俱咬狞盾师境表卢药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,鲜黄色,磺酰醋酸钠,鉴别试验,钠盐反应,红外指纹特征,红外分光光度法,峰面积,保留时间,HPLC法,究瘴炒悠醚氛蝗串帧见妹网四涤母驳妙糖娩席型渠腺椒值攻孟绳洽秀猜臃药物分析17合成抗菌药物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析,Company Logo,TLC法,碱性溶液