肝癌的发病机制PPT课件

1、肝癌是1，肝癌的病因，2，作为我国常见的恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤中排在第一位，在食管之后，死亡率高。在我国，每年约有11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%。该研究表明原发性肝癌预后差的主要原因是缺乏一定的早期诊断指标和治疗方法，而研究肝癌的病因有助于提高肝癌的早期诊断率，指导肝癌的正确治疗。3，综合国内外研究结果，原发性肝癌的主要危险因素与乙型肝炎、丙型肝炎、食物被黄曲霉毒素(AFB)污染、家庭遗传因素、饮用水污染、吸烟、饮酒等有关。原发性肝癌是多因素长期暴露的综合结果，肝炎病史、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、肝癌家族史等起着很强的作用。4，2是指肝癌的原因：1癌症的分子机制2是

2、引起肝癌的各种因素，5，1分子机制，6，2是引起肝癌的多种因素，(1)黄曲霉毒素(AFB)的作用，(2)调节t细胞和CD8T细胞及肝癌的发生，(3)HCV与肝癌的关系，(4)HBVx和COX-2的作用，(5)，7，(1)黄曲霉毒素(AFB)的作用，8，(2)可调节性t细胞和CD8T细胞，可调节性t细胞广泛分布在人类血液和组织器官中，是一种发挥免疫抑制功能的免疫细胞，对维持人类免疫稳定和调节免疫反应有重要作用。人体内的CD8T淋巴细胞发挥有效的抗癌功能，在调节癌症发生的过程中起着核心作用。临床实验结果表明，患者体内异常增加的可调节性t细胞直接与自己的CD8T淋巴细胞接触，破坏CD8T淋巴细胞，失

3、去有效的抗肿瘤效果，促进肝癌细胞的恶性增殖。这项成果为肝癌的免疫细胞治疗开辟了新的道路。9，(3)随着HCV与肝癌的关系、分子生物学和流行病学的发展，国内外研究表明丙型肝炎是肝细胞癌(Hapatitis C carcinoma，HCC)的重要原因。HCV感染后肝细胞损伤最先发生，导致慢性状态，导致肝组织纤维化、肝硬化，甚至肝癌。10，肝细胞损伤包括： HCV直接杀伤宿主免疫因子自身免疫细胞凋亡。11，最近的研究表明HCV NS3蛋白与肝癌的发生密切相关，HCV NS3蛋白抑制活性caspase3的表达，抑制细胞凋亡，HCV NS3抑制细胞凋亡，促进肿瘤的形成。(4)HBVx和COX-2的作用，

4、乙型肝炎病毒x蛋白(hepatitisB virusX protein，HBVx)是在大肠癌、胰腺癌、食道癌、胃癌及相应的癌前病变中表达高的环氧化合物酶HBVx可以通过信号传导激活下游COX-2表达，COX-2高表达可以促进致癌的发生。随着HCC的进行，COX-2可以确认在突变过程中，HBVx基因整合到HCC肿瘤细胞基因中的部分或全部HBVx基因可能丢失，无法表达。实验证明HBVx在HCC发病过程中可以通过下游因子控制COX-2的表达。13，(5)肿瘤抑制基因p53，肝癌的发病机制非常复杂，包含一系列基因和细胞因子。还表明肝癌的发病是多阶段的过程，在此过程中，HBV和AFB1是两个非常重要的致

5、癌因子，可以通过激活肿瘤基因或停用肿瘤抑制基因来发挥作用，在这里起重要作用的基因p53、p53 249编码的突变在肝癌的发病中起着非常重要的作用。14，p53 249编码者的突变不仅会失去p53功能，还会改变与p53相关的信号传递路径，并与其他参数结合，导致肝癌。，2020/7/7，15，16，(6)肿瘤抑制基因Tg737在人肝癌组织和肝癌细胞株中检测Tg737mRNA和蛋白质的表达人正常肝细胞Tg737的mRNA和蛋白质表达水平高于肝癌细胞HepG2，MHCC97。肝细胞癌中Tg737的mRNA和蛋白质表达水平低于相应的癌症组织，这一事实证实了Tg737基因在肝癌中的表达下降，该基因的蛋白质

6、表达减少与肝癌的临床分期密切相关。17，研究了Tg737基因对肝癌细胞生长的抑制作用及其初步作用机制，发现Tg737基因对肝癌细胞周期有重要影响，Tg737基因的过度表达对肝癌细胞增殖有相当的抑制作用。利用PCR -SSCP技术检测肝癌中Tg737基因5个微卫星位点的发育不良，推测Tg737基因的发育不良是肝癌中表达和下调的主要原因，在肝癌发生过程中起着集中作用。18，通过以上研究，初步确认了Tg737基因在肝癌发生过程中起到抑制肿瘤基因作用，对肝癌细胞增殖有明显的抑制作用。而且Tg737基因在肝癌中存在异型缺陷，微卫星位点表现出高不稳定性，影响基因表达。因此，Tg737基因有可能成为肝癌的基

7、因治疗目标，为肝癌的基因治疗提供新的思路。19，(7)TGFB1/Smads信号转导通路、TGFB1/Smads信号转导通路的变化对许多肿瘤的发生和发展具有重要作用。TGFB1/smads信号通路被抑制，TGFB1介质的抗增殖信号不能正常传递，这可能是肝癌发生的机制之一。TGFB1是通过调节Cyclin D1和周期依赖激酶抑制因子(CKI)水平，细胞周期G1期中后期细胞生长停滞的有效上皮细胞生长抑制因子。20，Smads蛋白是TGFB受体的直接基质，是通过细胞质向细胞核传递TGFB1信号的媒介，TGFB1/Smads信号传递途径调节基因，抑制、分化或凋亡细胞生长，抑制这一途径任何部分的异常细胞

8、生长和分化。21，图肝癌、癌及正常肝组织TGFBR、TGFBR、Smad2、Smad4和Smad7mRNA表达(N:正常肝组织；Ca:肝癌组织；C:癌内组织)，22，根据统计分析，TGFB受体在肝癌组织中的表达明显低于TGFB受体，细胞膜中TGFB受体的表达减少，有效结合和运行的TGFB1的数量减少，可能是肝细胞恶性变化和生长失控的原因。Smad7基因是TGFB1信号转导途径的抑制因素，肝癌患者Smad7过度表达，TGFB1/Smads途径继续抑制，TGFB1无法传导细胞的生长抑制信号，TGFB1降低了对细胞的负调控作用，提高了细胞增殖能力，有助于细胞向恶性发展。胞嘧啶脱氨酶ApOBEC3s在

9、肝细胞癌发病中的作用，HBV基因组为s，p，c，x，编码表面抗原(HBsAg)，聚合酶(polyme)，核心抗原(HBcAg)细胞色素dia Mina abeck 3s系列是近年来新发现的抗病毒性细胞内天然免疫蛋白分子的一类。24，细胞色素脱氨酶APOBEC3S家族及其编辑引起的c端切型HBx突变在肝细胞肝癌发生过程中起以下作用：1.HBV感染期间和干扰素可以诱导肝细胞中细胞素脱氨分解酶APOBEC3S系列的表达，APOBEC3s家族表达抑制HBV复制，同时随着持续HBV感染的APOBEC3s家族持续高水平表达，乙型肝炎病毒x基因(HBX)突变发生c-end short HBx (b，25，2，持续慢性HBV感染，导致肝细胞中细胞素脱氨或APOBEC3s家族持续诱导。其中，载脂蛋白BmRNA催化多肽样蛋白3B(A3B)的持续高表达有促进细胞增殖的作用，通过影响细胞内特定基因的表达或诱发基因组DNA突变，使基因组不稳定，可能参与肝细胞肝癌的发病。26，对于这种肝癌的发生过程，27，结论，HCC