肿瘤学二ppt课件

1、.1，第2章癌症的多因素和多步骤发病机制概述：第1节，化学致癌作用第2节，物理致癌作用第3节，致癌病毒第4节，遗传因素第5节，癌症发病的多阶段第6节，问题和方向，第1节，化学致癌作用1975年，帕西瓦尔波特发现，童年时扫烟囱的人容易患癌症。100年后，沃克曼和贝尔观察到长期接触石蜡和焦油的工人容易患皮肤癌。德国科学家雷恩报告说，接触苯胺的工人患上了膀胱肿瘤。这些早期发现促进了化学致癌的动物实验。化学致癌物：目前，人们认为任何化学物质在接触后引起人或动物形成肿瘤，称为化学致癌物。目前，已发现2000多种化学物质对动物有致癌作用，其中一些可能与人类肿瘤的形成有关。化学致癌物的分类：直接致癌物、间接

2、致癌物和致癌物，以及根据致癌物和肿瘤之间的关系定义的致癌物、疑似致癌物和潜在致癌物。4、定义致癌物、疑似致癌物、潜在致癌物，根据化学致癌物与人体肿瘤的关系、5、1。直接致癌物：一种化学物质，进入人体后会直接与细胞反应，并诱发细胞癌变。2.间接致癌物：它们进入体内，被微粒体氧化酶激活后成为致癌化学物质。3.致癌物：能促进由其他致癌物诱发的肿瘤形成的化学物质。4.流行病学调查证实了确定的致癌物。临床医生和科学家已经承认它们对人类和动物有致癌作用，并且它们的致癌作用具有剂量-反应关系。疑似致癌物具有体外转化能力，且接触时间与发病率有关。动物致癌物是阳性的，结果也不是一成不变的，也没有流行病学证据。6

3、.潜在致癌物是一种可以在动物实验中获得一些积极结果的物质，但是没有数据证明它对人类是致癌的。化学致癌物的代谢活化(1)概念1。癌前病变：没有代谢活化的非活性间接致癌物被称为癌前病变。2.近致癌物：通过体内代谢转化为活性化学物质且寿命很短的致癌物称为近致癌物。3.最终致癌物：与生物大分子如脱氧核糖核酸、核糖核酸和蛋白质共价结合的致癌物，对它们造成损害并导致细胞癌症，称为最终致癌物。它是一种带正电荷的亲电物质，由一种接近致癌物转化而来。最重要的激活酶是混合功能氧化酶系统：包括细胞色素P450和P448。细胞色素P450表基因家族：至少分为10个家族，包括100多个基因，是体内转化外源化学物质最重要

4、的代谢酶。位置：主要分布在内分泌组织、平滑肌、肝、肾、肺、脑和脂肪组织中的滑面内质网上。细胞色素p450基因多态性是肿瘤易感性的一个重要方面。功能：化学致癌物代谢具有双重性。通过致癌物的环氧化、羟基化、脱烷基化、氧化、还原、结合和水解，致癌物被活化或代谢成水解产物并排出体外。就双重性而言，相同的化学物质可以通过不同的转化过程代谢成致癌或非致癌物质。致癌物被酶激活后，可与细胞的生物大分子结合，形成带有亲电子基团的最终致癌物，其中DNA是最终致癌物的主要靶标。最终致癌物和脱氧核糖核酸的结合导致脱氧核糖核酸的化学修饰，形成致癌物-脱氧核糖核酸加合物。(1)致癌物与DNA的结合方式：共价结合和非共价结

5、合。DNA加合物的功能：1 .碱基替换、缺失、插入和颠换；2.甲基亚硝基胍(MNNG)可导致碱烷基化。3.双功能烷化剂可导致DNA交联。4.亚硝胺致癌物可导致DNA单链和双链断裂。(3)加合物的作用结果：1 .导致DNA复制中的移框突变、点突变和碱基配对错误；2.脱氧核糖核酸单链或双链断裂和交联损伤会影响脱氧核糖核酸的复制和转录，从而形成体细胞恶性转化、前致癌物(未激活)、代谢酶、近致癌物、分解和最终致癌物(带正电)、结合核糖核酸等的分子基础。致癌物-脱氧核糖核酸加合物，脱氧核糖核酸损伤，细胞恶性转化，12，(4)应用：检测细胞或体液的加合物水平可作为人类接触致癌物的标志。如果尿液中黄曲霉毒素

6、B1的鸟嘌呤加合物是通过免疫亲和纯化结合高效液相色谱法测定的，则可以评估人类对黄曲霉毒素的暴露。遗传因素影响对致癌物的敏感性。1.遗传因素影响酶系统的活性，影响致癌物的代谢和活化，最终形成致癌物。2.遗传品质的差异会影响宿主对致癌物的敏感性。3.致癌物的多样性和代谢系统的差异最终决定了生物体对一种致癌物高度敏感，而对另一种相对耐受。化学致癌物诱发的肿瘤与特定的遗传变化有关。化学致癌物的作用点是细胞的癌基因和抑癌基因，作用是激活癌基因和灭活抑癌基因。化学致癌物诱发的肿瘤往往表现出特定的基因位点变化，如：结肠癌中P53突变为G-T；K-Ras基因突变为G A、15、。化学致癌物的积累和协同效应。(

7、总和效应)是指两种或两种以上的致癌物同时或相继作用于人体，其复合效应等于个体作用的总和。(协同效应)当人体同时暴露于几种致癌物时，其致癌效应高于单个致癌物的总和。16，7，常见化学致癌物多环芳烃、芳香胺和偶氮染料亚硝胺(1)多环芳烃：含有苯环的化学致癌物，具有强致癌性(2)芳香胺和偶氮染料：含有苯环和氮原子的化学致癌物，具有强致癌性，亚硝胺亚硝胺、17，(3)亚硝胺：1。亚硝胺：直接致癌性致癌性只有在体内代谢后才能实现：(1)它广泛存在；(2)环境中有大量的前体物质。18岁。物理致癌和电离辐射是第2节中的主要物理致癌因素。()包括电磁波电子质子中子粒子，其特征是短波和高频、19、()损伤机制：

8、形成自由基和破坏正常分子结构。对DNA的主要损伤是单链断裂和碱基结构改变。放射性同位素，紫外线。20，第三节致癌病毒概述：众所周知，从两栖动物到灵长类动物，有数百种病毒可以引起肿瘤，其中三分之一是脱氧核糖核酸病毒，三分之二是核糖核酸病毒。与人类肿瘤相关的病毒：1。乳头瘤病毒和宫颈癌；2.乙型肝炎病毒和肝癌(HBV)；3.爱泼斯坦-巴尔病毒与鼻咽癌和布基特肉瘤；4.HTLV和人类T细胞白血病(HTLV)。21岁。1.致癌病毒的分类：致癌脱氧核糖核酸病毒和致癌核糖核酸病毒。乳腺孔病毒、腺病毒、疱疹病毒、乙型肝炎病毒、痘病毒、逆转录病毒，主要是丙型，其次是乙型、22型。(1)引起肿瘤的脱氧核糖核酸病

9、毒的共同特征：(1)肿瘤发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，肿瘤基因整合在宿主脱氧核糖核酸上。()在宿主DNA上的位置是选择性的。由病毒DNA编码的蛋白质调节细胞周期并与肿瘤抑制基因相互作用。感染致瘤性脱氧核糖核酸病毒(许可细胞)的宿主细胞的分类脱氧核糖核酸病毒在感染宿主细胞后可以复制并最终导致细胞死亡。允许的细胞感染也称为裂解性感染。()非许可细胞是指当病毒感染不相关物种的细胞时，病毒复制的效率非常低，甚至不能复制。非许可性细胞感染也称为流产感染。致癌性核糖核酸病毒的分类：根据病毒形态，病毒基因组是否完整，A型、B型、C型、D型、无缺陷型、25，根据动物体内核糖核酸病毒、急性致癌性核糖核酸病

10、毒和慢性致癌性核糖核酸病毒的致癌潜伏期和体外转化能力，根据核糖核酸病毒基因组结构和致癌机制的差异，转导逆转录病毒、顺式激活逆转录病毒、反式激活逆转录病毒、无缺陷肉瘤病毒(包括src肿瘤基因)。27，2。致癌病毒的分子机制，病毒编码产物对细胞内分子信号的模拟，病毒编码产物对细胞信号转导途径的激活，病毒编码产物对细胞周期的干预和调节。28岁。第四节遗传因素、民族分布差异、家族聚集现象、易导致肿瘤形成的遗传缺陷、流行病学调查、家族分析、细胞遗传学和分子遗传学，这些都表明它们与遗传因素有关，提供科学依据。29岁。早期的第一突变和第二突变理论主要内容：遗传性肿瘤的第一突变发生在生殖细胞，第二突变发生在体

11、细胞。散发性肿瘤的两种突变发生在体细胞中。常见遗传性肿瘤综合征1。常染色体显性肿瘤，如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺神经母细胞瘤或神经结。家族性多发性结肠息肉病、神经纤维瘤病。2.常染色体隐性遗传的遗传综合征。遗传因素和环境因素在肿瘤发生中起协同作用。3.基因多态性与肿瘤的遗传易感性有关，某些肿瘤的表型与细胞周期蛋白D1的多态性有关。细胞周期蛋白D1具有单碱基多态性，可以产生两种不同的转录物，它们可能在不同肿瘤的发生和发展中发挥不同的作用。胃癌的遗传易感性与免疫相关基因、酶基因、癌基因和抑癌基因的多态性密切相关。4.易感基因与肿瘤的遗传密切相关，家族性乳腺癌与遗传易感基因的突变密切相关。家

12、族性乳腺癌的发生与染色体BRCA1、长臂BRCA2和短臂染色体上的基因缺失有关。家族性结肠癌涉及许多错配修复基因的改变。肺癌有家族聚集现象。遗传易感性与CYP家族、GST家族和NAT家族的多态性有关。第5部分：肿瘤发病的多阶段1。癌变的两阶段理论：第一阶段：特异性激发阶段第二阶段：非特异性促进阶段激发过程：正常细胞潜在肿瘤细胞的特征：短暂的和不可逆的，引起基因突变的促进过程：潜在肿瘤细胞的特征：早期可逆的，刺激癌细胞增殖，诱变剂，癌症启动子，34，1.动物实验中致癌物和癌症促进剂的协同效应2。人类肿瘤(如结肠癌)发生过程中的一系列连续变化，如增生、良性肿瘤、原位癌和浸润性癌，为癌症的多阶段发展

13、提供了证据，肿瘤分子生物学的进展从分子水平阐明了这种多阶段发展的本质。细胞永生化是细胞癌变过程中的一个重要阶段。定义：在某些因素的作用下，正常细胞摆脱了衰老和危机的束缚，获得了体外无限增殖的能力。()两个限制点：老化。体外培养的细胞经过几次传代后，细胞停止生长，不可逆地进入增殖的静止期，即衰老期。B:危机转化细胞可表达致瘤基因产物并持续增殖。经过一段时间的培养，细胞仍然脱离细胞周期，停止生长。这一阶段被称为危机。病毒编码产物在细胞永生化中的意义()体外转化细胞，建立多种细胞系()进一步激活肿瘤基因或灭活肿瘤抑制基因，促进细胞恶性转化。在细胞永生化的过程中，基因相互合作。在细胞永生化过程中，细胞周期失衡和端粒酶激活等分子事件发生，一系列基因和端粒酶被激活。37岁。(2)癌基因在体外转化实验中的协同效应。实验证明单个癌基因不足以转化细胞。(3)转基因动物模型为肿瘤基因的协同效应提供了体内证据。1987年，用转基因动物模型证实了癌基因在体内的协同作用：以小鼠乳腺肿瘤病毒MMTV为调控序列构建了MMTV-cMyc转基因，得到的转基因小鼠在3-4个月时发生乳腺肿瘤，并在局部分布